2013臨床助理醫(yī)師考試：醫(yī)學微生物學及其發(fā)展簡史

　　醫(yī)學微生物學是微生物學的一個分支，亦是醫(yī)學的一門基礎學科。它主要研究與人類疾病有關的病原微生物的形態(tài)、結構、代謝活動、遺傳和變異、致病機理、機體的抗感染免疫、實驗室診斷及特異性預防等。學習醫(yī)學微生物學的目的，在于了解病原微生物的生物學特性與致病性;認識人體對病原微生物的免疫作用，感染與免疫的相互關系及其規(guī)律;了解感染性疾病的實驗室診斷方法及預防原則。掌握了醫(yī)學微生物學的基礎理論、基本知識和基本技能，可為學習基礎醫(yī)學及臨床醫(yī)學的有關學科打下基礎，并有助于控制和消滅傳染性疾病。

　　醫(yī)學微生物學是人類在長期對傳染性疾病病原性質的認識和疾病防治過程中總結出來的一門科學。了解醫(yī)學微生物學的過去、現(xiàn)在與未來，將有助于我們總結規(guī)律，尋找正確的研究方向和防治方法，進一步發(fā)展醫(yī)學微生物學。

　　一、微生物學的經(jīng)驗時期

　　古代人類雖未觀察到微生物，但早已將微生物學知識用于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和疾病防治中，公元前二千多年的夏禹時代，就有儀狄釀酒的記載。北魏(公元386～534年)《齊民要術》一書中詳細記載了制醋的方法。長期以來民間常用的鹽腌、糖漬、煙熏、風干等保存食物的方法，實際上正是通過抑制微生物的生長而防止食物的腐爛變質。

　　關于傳染病的發(fā)生與流行，在11世紀初時，我國北宋末年劉真人就提出肺癆由蟲引起。意大利Fracastoro(1483～1553)認為傳染病的傳播有直接、間接和通過空氣等幾種途徑。奧地利Plenciz(1705～1786)認為傳染病的病因是活的物體，每種傳染病由獨特的活物體所引起。18世紀清乾隆年間，我國師道南在《天愚集》鼠死行篇中生動地描述了當時鼠疫流行的凄慘景況，并正確地指出了鼠疫與鼠的關系。

　　在預防醫(yī)學方面，我國自古就有將水煮沸后飲用的習慣。明朝李時珍在《本草綱目》中指出，將病人的衣服蒸過后再穿就不會傳染上疾病，說明已有消毒的記載。大量古書證明，我國在明代隆慶年間(1567～1572)就已廣泛應用人痘來預防天花，并先后傳至俄國、朝鮮、日本、土耳其、英國等國家，這是我國對預防醫(yī)學的一大貢獻。

　　二、實驗微生物學時期

　　微生物的發(fā)現(xiàn) 首先觀察到微生物的是荷蘭人列文虎克(Antory Van Leeuwenhoek，1632～1723)。他于1676年用自磨鏡片制造了世界上第一架顯微鏡(約放大40～270倍)，并從雨水、池塘水等標本中第一次觀察和描述了各種形態(tài)的微生物，為微生物的存在提供了有力證據(jù)，亦為微生物形態(tài)學的建立奠定了基礎。

　　19世紀60年代，歐洲一些國家占重要經(jīng)濟地位的釀酒的工業(yè)和蠶絲業(yè)發(fā)生酒類變質和蠶病危害等，促進了人們對微生物的研究。法國科學家巴斯德(Louis Pasteur,1822～1895)首先實驗證明有機物質的發(fā)酵與腐敗是由微生物所引起。而酒類變質是因污染了雜菌，從而推翻了當時盛行的自然發(fā)生說。巴斯德的研究開創(chuàng)了微生物的生理學時代。人們認識到不同微生物間不僅有形態(tài)學上的差異，在生理學特性上亦有所不同，進一步肯定了微生物在自然界中所起的重要作用。自此，微生物開始成為一門獨立學科。

　　巴斯德創(chuàng)用的加溫處理以防酒類變質的消毒法，就是至今仍沿用于酒類和乳類的巴氏消毒法。在巴斯德的影響下，英國外科醫(yī)生李斯德(Joseph Lister, 1827～1912)創(chuàng)用石炭酸噴灑手術室和煮沸手術用具，為防腐、消毒以及無菌操作打下基礎。

　　微生物學的另一奠基人是德國學者郭霍(Robert Koch,1843～1910)。他創(chuàng)用固體培養(yǎng)基，可將細菌從環(huán)境或病人排泄物等標本中分離成單一菌落，便于對各種細菌分別研究。同時又創(chuàng)用了染色方法和實驗性動物感染，為發(fā)現(xiàn)各種傳染病的病原體提供了有利條件。在19世紀的最后20年中，大多數(shù)細菌性傳染病的病原體由郭霍和在他帶動下的一大批學者發(fā)現(xiàn)并分離培養(yǎng)成功。

　　俄國學者伊凡諾夫斯基(Nвановский)于1892年發(fā)現(xiàn)了第一種病毒即煙草花葉病病毒。1897年Loeffler和Frosch發(fā)現(xiàn)動物口蹄疫病毒。1901年美國學者Walter-Reed首先分離出對人類致病的黃熱病毒。1915年英國學者Twort發(fā)現(xiàn)了細菌病毒(噬菌體)。以后相繼分離出人類和動、植物的許多病毒。

　　免疫學的興起 18世紀末，英國琴納(Edward Jenner，1749～1823)創(chuàng)用牛痘預防天花;隨后巴斯德研制雞霍亂、炭疸和狂犬病疫苗成功，為免疫學和預防醫(yī)學開辟了途徑。人們對抗感染免疫的本質的認識是從19世紀末開始的。德國學者Behring在1891年用含白喉抗毒素的動物免疫血清成功地治愈一白喉患兒，引起科學家們注意從血清中尋找殺菌物質，導致血清學的發(fā)展。由于各人研究的領域和重點有別，當時關于機體抗感染免疫的解釋存在兩種不同的學術觀點：以歐立希(Poul Ehrlich，1854～1916)為代表的體液免疫學派認為機體的免疫力與血液及其他體液中的殺菌物質有關，主要是特異性抗體的作用;而以梅契尼科夫(Mечников и.и. ,1845～1916)為代表的細胞免疫學派則認為吞噬細胞的作用才是機體免疫力的主要因素。不久，Wright在血清中發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，并證明吞噬細胞的作用在體液因素參與下可大為增強，兩種免疫因素是相輔相成的，從而使人們對免疫機理有了較全面的認識，促進了免疫學的進一步發(fā)展。

　　化學治療劑和抗生素的發(fā)明首先合成化學治療劑的是歐立希，他在1910年合成治療梅毒的砷凡納明，后又合成新砷凡納明，開創(chuàng)了微生物性疾病的化學治療途徑。以后又有一系列磺胺藥相繼合成，在治療傳染性疾病中廣泛應用。1929年Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)生的青霉素能抑制金黃色葡萄球菌的生長，但直到1940年Florey等將青霉菌培養(yǎng)液加以提純，才獲得青霉素純品，并用于治療感染性疾病，取得了驚人的效果。青霉素的發(fā)現(xiàn)和應用極大地鼓舞了微生物學家，隨后鏈霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四環(huán)素、紅霉素等抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)并廣泛應用于臨床。

　　三、現(xiàn)代微生物學時期

　　近幾十年來，由于生物化學、遺傳學、細胞生物學、分子生物學等學科的發(fā)展，以及電子顯微鏡、氣相、液相色譜技術、免疫學技術、單克隆抗體技術、分子生物學技術的進步，促進了醫(yī)學微生物學的發(fā)展。人們得以從分子水平上探討病原微生物的基因結構與功能、致病的物質基礎及診斷方法，使人們對病原微生物的活動規(guī)律有了更深刻的認識。相繼發(fā)現(xiàn)了一些新的病原微生物，如軍團菌、彎曲菌、拉沙熱病毒、馬堡病毒及人類免疫缺陷病毒等。

　　1967～1971年美國植物病毒學家Diener等發(fā)現(xiàn)馬鈴薯紡錘形塊莖病的原原是一種不具有蛋白質的RNa ，分子量約為100，000，這類致病因子被稱為類病毒 (Viroid)。隨后在研究類病毒的過程中又發(fā)現(xiàn)一種引起苜蓿等植物病害的擬病毒(Virusoid)。1982年發(fā)現(xiàn)引起羊搔癢病的病原為一分子量27KD的蛋白，稱朊病毒(Virino)。1983年有關國際會議上將這些病原因子統(tǒng)稱為亞病毒(Subvirus)。人類中亦可能存在亞病毒，例如人類的C-J病(Creutzfeldt-Jakob disease)、庫魯病(Kuru disease)等可能由朊病毒或蛋白侵染因子(Prion)引起。

　　近十幾年來，病原微生物迅速檢驗診斷方法發(fā)展很快。ELISA快速檢測抗原及抗體技術已被普遍應用，簡化了過去繁瑣的微生物學檢驗手續(xù)，特別是通過采用單克隆抗體，進一步提高了檢測的特異性和敏感性。目前已制備出許多診斷試劑盒，其中病毒快速診斷試劑盒的廣泛應用，使過去長期難以實現(xiàn)的病毒病的快速實驗室診斷成為現(xiàn)實。目前許多實驗室正在探索將基因探針和聚合酶鏈反應(PCR)用于微生物的快速檢驗中。

　　在傳染病的預防方面，目前大多數(shù)嚴重危害人類健康的病原微生物均已研制出相應的疫苗。1980年世界衛(wèi)生組織宣布在全球消滅了天花，這是人類完全依靠自身力量徹底消滅的第一種烈性傳染病，其最根本的措施即是牛痘苗的普遍接種。各種疫苗的廣泛接種，已成為當今人類對付許多傳染病的最有效和最經(jīng)濟的手段。

　　在傳染病的治療方面，新的抗生素不斷被制造出來，有效地控制了細菌性傳染病的流行。相比之下，抗病毒藥物的研究進展較慢。近年來應用細胞因子(如白細胞介素Ⅱ、干擾素等)治療某些病毒性疾病，已取得一定療效。另外，單克隆抗體及基因治療等手段在病毒性疾病治療中的應用研究也日益廣泛和深入。

　　1957年澳大利亞學者伯內(nèi)特(Burnet. F. M)根據(jù)前人的工作和他自己的研究。提出了著名的“細胞系選擇學說”，使免疫學進入了生物醫(yī)學新領域。特別是近二十年來，免疫學發(fā)展十分迅速，其范圍涉及細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學等生物學的許多方面和臨床各學科，遠遠超出了以往感染免疫的傳統(tǒng)概念，已獨立成為醫(yī)學和生物學中極為重要的基礎學科之一。

　　雖然人類在醫(yī)學微生物學領域及控制傳染病方面已取得巨大成就，但至今仍有一些傳染病的病原體尚未完全認識，某些疾病還缺乏有效的防治方法。因此，醫(yī)學微生物學今后要加強對病原微生物的生物學性狀和致病性研究，建立特異的快速、早期診斷方法;研制新疫苗和改進原有疫苗，以提高防治效果。要加強感染免疫的研究，尋找或人工合成能調(diào)動和提高機體防御機能的非特異性和特異性物質。要加強基因工程學的研究，除制備供診斷、預防、治療及研究用的制劑外，并能對一些與微生物感染有關的遺傳性疾病采用基因療法，以徹底治愈這類病癥。要繼續(xù)加強與免疫學、生物化學、遺傳學、細胞生物學、組織學、病理學等學科的聯(lián)系和協(xié)作，采用先進技術，尤其是分子生物學技術。只有這樣，才能加快醫(yī)學微生物學的發(fā)展，為早日控制和消滅危害人類健康的各種傳染病作出貢獻。