2013臨床助理醫(yī)師考試：醫(yī)學(xué)微生物學(xué)及其發(fā)展簡史

　　醫(yī)學(xué)微生物學(xué)是微生物學(xué)的一個(gè)分支，亦是醫(yī)學(xué)的一門基礎(chǔ)學(xué)科。它主要研究與人類疾病有關(guān)的病原微生物的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝活動(dòng)、遺傳和變異、致病機(jī)理、機(jī)體的抗感染免疫、實(shí)驗(yàn)室診斷及特異性預(yù)防等。學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的目的，在于了解病原微生物的生物學(xué)特性與致病性;認(rèn)識(shí)人體對病原微生物的免疫作用，感染與免疫的相互關(guān)系及其規(guī)律;了解感染性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷方法及預(yù)防原則。掌握了醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的基礎(chǔ)理論、基本知識(shí)和基本技能，可為學(xué)習(xí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的有關(guān)學(xué)科打下基礎(chǔ)，并有助于控制和消滅傳染性疾病。

　　醫(yī)學(xué)微生物學(xué)是人類在長期對傳染性疾病病原性質(zhì)的認(rèn)識(shí)和疾病防治過程中總結(jié)出來的一門科學(xué)。了解醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的過去、現(xiàn)在與未來，將有助于我們總結(jié)規(guī)律，尋找正確的研究方向和防治方法，進(jìn)一步發(fā)展醫(yī)學(xué)微生物學(xué)。

　　一、微生物學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)期

　　古代人類雖未觀察到微生物，但早已將微生物學(xué)知識(shí)用于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和疾病防治中，公元前二千多年的夏禹時(shí)代，就有儀狄釀酒的記載。北魏(公元386～534年)《齊民要術(shù)》一書中詳細(xì)記載了制醋的方法。長期以來民間常用的鹽腌、糖漬、煙熏、風(fēng)干等保存食物的方法，實(shí)際上正是通過抑制微生物的生長而防止食物的腐爛變質(zhì)。

　　關(guān)于傳染病的發(fā)生與流行，在11世紀(jì)初時(shí)，我國北宋末年劉真人就提出肺癆由蟲引起。意大利Fracastoro(1483～1553)認(rèn)為傳染病的傳播有直接、間接和通過空氣等幾種途徑。奧地利Plenciz(1705～1786)認(rèn)為傳染病的病因是活的物體，每種傳染病由獨(dú)特的活物體所引起。18世紀(jì)清乾隆年間，我國師道南在《天愚集》鼠死行篇中生動(dòng)地描述了當(dāng)時(shí)鼠疫流行的凄慘景況，并正確地指出了鼠疫與鼠的關(guān)系。

　　在預(yù)防醫(yī)學(xué)方面，我國自古就有將水煮沸后飲用的習(xí)慣。明朝李時(shí)珍在《本草綱目》中指出，將病人的衣服蒸過后再穿就不會(huì)傳染上疾病，說明已有消毒的記載。大量古書證明，我國在明代隆慶年間(1567～1572)就已廣泛應(yīng)用人痘來預(yù)防天花，并先后傳至俄國、朝鮮、日本、土耳其、英國等國家，這是我國對預(yù)防醫(yī)學(xué)的一大貢獻(xiàn)。

　　二、實(shí)驗(yàn)微生物學(xué)時(shí)期

　　微生物的發(fā)現(xiàn) 首先觀察到微生物的是荷蘭人列文虎克(Antory Van Leeuwenhoek，1632～1723)。他于1676年用自磨鏡片制造了世界上第一架顯微鏡(約放大40～270倍)，并從雨水、池塘水等標(biāo)本中第一次觀察和描述了各種形態(tài)的微生物，為微生物的存在提供了有力證據(jù)，亦為微生物形態(tài)學(xué)的建立奠定了基礎(chǔ)。

　　19世紀(jì)60年代，歐洲一些國家占重要經(jīng)濟(jì)地位的釀酒的工業(yè)和蠶絲業(yè)發(fā)生酒類變質(zhì)和蠶病危害等，促進(jìn)了人們對微生物的研究。法國科學(xué)家巴斯德(Louis Pasteur,1822～1895)首先實(shí)驗(yàn)證明有機(jī)物質(zhì)的發(fā)酵與腐敗是由微生物所引起。而酒類變質(zhì)是因污染了雜菌，從而推翻了當(dāng)時(shí)盛行的自然發(fā)生說。巴斯德的研究開創(chuàng)了微生物的生理學(xué)時(shí)代。人們認(rèn)識(shí)到不同微生物間不僅有形態(tài)學(xué)上的差異，在生理學(xué)特性上亦有所不同，進(jìn)一步肯定了微生物在自然界中所起的重要作用。自此，微生物開始成為一門獨(dú)立學(xué)科。

　　巴斯德創(chuàng)用的加溫處理以防酒類變質(zhì)的消毒法，就是至今仍沿用于酒類和乳類的巴氏消毒法。在巴斯德的影響下，英國外科醫(yī)生李斯德(Joseph Lister, 1827～1912)創(chuàng)用石炭酸噴灑手術(shù)室和煮沸手術(shù)用具，為防腐、消毒以及無菌操作打下基礎(chǔ)。

　　微生物學(xué)的另一奠基人是德國學(xué)者郭霍(Robert Koch,1843～1910)。他創(chuàng)用固體培養(yǎng)基，可將細(xì)菌從環(huán)境或病人排泄物等標(biāo)本中分離成單一菌落，便于對各種細(xì)菌分別研究。同時(shí)又創(chuàng)用了染色方法和實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物感染，為發(fā)現(xiàn)各種傳染病的病原體提供了有利條件。在19世紀(jì)的最后20年中，大多數(shù)細(xì)菌性傳染病的病原體由郭霍和在他帶動(dòng)下的一大批學(xué)者發(fā)現(xiàn)并分離培養(yǎng)成功。

　　俄國學(xué)者伊凡諾夫斯基(Nвановский)于1892年發(fā)現(xiàn)了第一種病毒即煙草花葉病病毒。1897年Loeffler和Frosch發(fā)現(xiàn)動(dòng)物口蹄疫病毒。1901年美國學(xué)者Walter-Reed首先分離出對人類致病的黃熱病毒。1915年英國學(xué)者Twort發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌病毒(噬菌體)。以后相繼分離出人類和動(dòng)、植物的許多病毒。

　　免疫學(xué)的興起 18世紀(jì)末，英國琴納(Edward Jenner，1749～1823)創(chuàng)用牛痘預(yù)防天花;隨后巴斯德研制雞霍亂、炭疸和狂犬病疫苗成功，為免疫學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)開辟了途徑。人們對抗感染免疫的本質(zhì)的認(rèn)識(shí)是從19世紀(jì)末開始的。德國學(xué)者Behring在1891年用含白喉抗毒素的動(dòng)物免疫血清成功地治愈一白喉患兒，引起科學(xué)家們注意從血清中尋找殺菌物質(zhì)，導(dǎo)致血清學(xué)的發(fā)展。由于各人研究的領(lǐng)域和重點(diǎn)有別，當(dāng)時(shí)關(guān)于機(jī)體抗感染免疫的解釋存在兩種不同的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)：以歐立希(Poul Ehrlich，1854～1916)為代表的體液免疫學(xué)派認(rèn)為機(jī)體的免疫力與血液及其他體液中的殺菌物質(zhì)有關(guān)，主要是特異性抗體的作用;而以梅契尼科夫(Mечников и.и. ,1845～1916)為代表的細(xì)胞免疫學(xué)派則認(rèn)為吞噬細(xì)胞的作用才是機(jī)體免疫力的主要因素。不久，Wright在血清中發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，并證明吞噬細(xì)胞的作用在體液因素參與下可大為增強(qiáng)，兩種免疫因素是相輔相成的，從而使人們對免疫機(jī)理有了較全面的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了免疫學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。

　　化學(xué)治療劑和抗生素的發(fā)明首先合成化學(xué)治療劑的是歐立希，他在1910年合成治療梅毒的砷凡納明，后又合成新砷凡納明，開創(chuàng)了微生物性疾病的化學(xué)治療途徑。以后又有一系列磺胺藥相繼合成，在治療傳染性疾病中廣泛應(yīng)用。1929年Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)生的青霉素能抑制金黃色葡萄球菌的生長，但直到1940年Florey等將青霉菌培養(yǎng)液加以提純，才獲得青霉素純品，并用于治療感染性疾病，取得了驚人的效果。青霉素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用極大地鼓舞了微生物學(xué)家，隨后鏈霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四環(huán)素、紅霉素等抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用于臨床。

　　三、現(xiàn)代微生物學(xué)時(shí)期

　　近幾十年來，由于生物化學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，以及電子顯微鏡、氣相、液相色譜技術(shù)、免疫學(xué)技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的發(fā)展。人們得以從分子水平上探討病原微生物的基因結(jié)構(gòu)與功能、致病的物質(zhì)基礎(chǔ)及診斷方法，使人們對病原微生物的活動(dòng)規(guī)律有了更深刻的認(rèn)識(shí)。相繼發(fā)現(xiàn)了一些新的病原微生物，如軍團(tuán)菌、彎曲菌、拉沙熱病毒、馬堡病毒及人類免疫缺陷病毒等。

　　1967～1971年美國植物病毒學(xué)家Diener等發(fā)現(xiàn)馬鈴薯紡錘形塊莖病的原原是一種不具有蛋白質(zhì)的RNa ，分子量約為100，000，這類致病因子被稱為類病毒 (Viroid)。隨后在研究類病毒的過程中又發(fā)現(xiàn)一種引起苜蓿等植物病害的擬病毒(Virusoid)。1982年發(fā)現(xiàn)引起羊搔癢病的病原為一分子量27KD的蛋白，稱朊病毒(Virino)。1983年有關(guān)國際會(huì)議上將這些病原因子統(tǒng)稱為亞病毒(Subvirus)。人類中亦可能存在亞病毒，例如人類的C-J病(Creutzfeldt-Jakob disease)、庫魯病(Kuru disease)等可能由朊病毒或蛋白侵染因子(Prion)引起。

　　近十幾年來，病原微生物迅速檢驗(yàn)診斷方法發(fā)展很快。ELISA快速檢測抗原及抗體技術(shù)已被普遍應(yīng)用，簡化了過去繁瑣的微生物學(xué)檢驗(yàn)手續(xù)，特別是通過采用單克隆抗體，進(jìn)一步提高了檢測的特異性和敏感性。目前已制備出許多診斷試劑盒，其中病毒快速診斷試劑盒的廣泛應(yīng)用，使過去長期難以實(shí)現(xiàn)的病毒病的快速實(shí)驗(yàn)室診斷成為現(xiàn)實(shí)。目前許多實(shí)驗(yàn)室正在探索將基因探針和聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)用于微生物的快速檢驗(yàn)中。

　　在傳染病的預(yù)防方面，目前大多數(shù)嚴(yán)重危害人類健康的病原微生物均已研制出相應(yīng)的疫苗。1980年世界衛(wèi)生組織宣布在全球消滅了天花，這是人類完全依靠自身力量徹底消滅的第一種烈性傳染病，其最根本的措施即是牛痘苗的普遍接種。各種疫苗的廣泛接種，已成為當(dāng)今人類對付許多傳染病的最有效和最經(jīng)濟(jì)的手段。

　　在傳染病的治療方面，新的抗生素不斷被制造出來，有效地控制了細(xì)菌性傳染病的流行。相比之下，抗病毒藥物的研究進(jìn)展較慢。近年來應(yīng)用細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素Ⅱ、干擾素等)治療某些病毒性疾病，已取得一定療效。另外，單克隆抗體及基因治療等手段在病毒性疾病治療中的應(yīng)用研究也日益廣泛和深入。

　　1957年澳大利亞學(xué)者伯內(nèi)特(Burnet. F. M)根據(jù)前人的工作和他自己的研究。提出了著名的“細(xì)胞系選擇學(xué)說”，使免疫學(xué)進(jìn)入了生物醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域。特別是近二十年來，免疫學(xué)發(fā)展十分迅速，其范圍涉及細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等生物學(xué)的許多方面和臨床各學(xué)科，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了以往感染免疫的傳統(tǒng)概念，已獨(dú)立成為醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中極為重要的基礎(chǔ)學(xué)科之一。

　　雖然人類在醫(yī)學(xué)微生物學(xué)領(lǐng)域及控制傳染病方面已取得巨大成就，但至今仍有一些傳染病的病原體尚未完全認(rèn)識(shí)，某些疾病還缺乏有效的防治方法。因此，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)今后要加強(qiáng)對病原微生物的生物學(xué)性狀和致病性研究，建立特異的快速、早期診斷方法;研制新疫苗和改進(jìn)原有疫苗，以提高防治效果。要加強(qiáng)感染免疫的研究，尋找或人工合成能調(diào)動(dòng)和提高機(jī)體防御機(jī)能的非特異性和特異性物質(zhì)。要加強(qiáng)基因工程學(xué)的研究，除制備供診斷、預(yù)防、治療及研究用的制劑外，并能對一些與微生物感染有關(guān)的遺傳性疾病采用基因療法，以徹底治愈這類病癥。要繼續(xù)加強(qiáng)與免疫學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、組織學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科的聯(lián)系和協(xié)作，采用先進(jìn)技術(shù)，尤其是分子生物學(xué)技術(shù)。只有這樣，才能加快醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的發(fā)展，為早日控制和消滅危害人類健康的各種傳染病作出貢獻(xiàn)。