8.10注射用無菌粉末
8.10.1概念 專供注射用的無菌粉末,簡(jiǎn)稱粉針。使用前用無菌注射用水溶解。
8.10.2適用范圍
在水中不穩(wěn)定的藥物、不能在溶液中加熱滅菌的藥物,均須制成粉針。如抗生素類藥物、酶制劑、血漿等生物制劑。必須在無菌條件下進(jìn)行。
8.10.3分類
1.注射用無菌分裝產(chǎn)品制備本類粉針的關(guān)鍵是原料藥物的精制,通過精制得到無菌粉末,在無菌條件下分裝即得。在水中特別不穩(wěn)定的藥物適合制成此類粉針?刹捎脷怏w滅菌、乙醇洗滌等方法將原料藥物精制成無菌粉末,分裝時(shí)要控制環(huán)境的潔凈度及相對(duì)濕度,以保證產(chǎn)品無菌和良好流動(dòng)性。有些藥品在干燥條件下可耐受一定時(shí)間的高溫處理,則產(chǎn)品可經(jīng)過一定條件的補(bǔ)充滅菌。如青霉素鈉鹽可經(jīng)120℃1h滅菌。
2.注射用冷凍干燥產(chǎn)品簡(jiǎn)稱凍干制品。將藥物的除菌水溶液經(jīng)無菌分裝,并在無菌條件下冷凍干燥、封口而制得的產(chǎn)品。具有產(chǎn)品質(zhì)地疏松、溶解迅速、含水量低、劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。特別適合對(duì)溫度敏感的藥物。
8.10.4冷凍干燥的原理
冷凍干燥是將含有大量水分的物料(溶液或混懸液)先凍結(jié)成固體,然后在高真空條件下加熱,使水蒸氣直接升華而干燥的方法。
冷凍干燥的原理可用水的三相圖加以說明。由于干燥過程是在低溫及密閉條件下進(jìn)行的,特別適合于熱敏物料及無菌產(chǎn)品的制備。
冷凍干燥機(jī)是根據(jù)冷凍干燥的原理設(shè)計(jì)的,分為制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、控制系統(tǒng)四部分。
冷凍干燥的工藝過程:測(cè)定產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)一預(yù)凍一升華干燥一再干燥
8.11注射劑新產(chǎn)品的試制
8.11.1新產(chǎn)品試制的主要工作
1.處方與工藝設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作
2.注射劑的類型、注射途徑與劑量的確定
3.處方與工藝設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究
8.11.2滲透壓的調(diào)節(jié)
與體液滲透壓相等的溶液為等滲溶液,如0.9%NaCl溶液。人體可耐受的滲透壓,肌肉注射為0.45%~2.7%的NaCl溶液的滲透壓,相當(dāng)于0.5~3個(gè)等滲濃度的溶液。若靜脈輸入大量低滲溶液,可引起溶血,甚至導(dǎo)致死亡。但可輸入大量高滲溶液,只要注射速度緩慢。對(duì)低滲溶液,需加入滲透壓調(diào)節(jié)劑。常用的調(diào)整方法如下:
1.冰點(diǎn)降低法計(jì)算將藥液調(diào)整為等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量,可用下式計(jì)算:
0.52=a + b W
W:配成等滲溶液中需加等滲調(diào)節(jié)劑的量(%,g/ml)。
a:未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液(1%)冰點(diǎn)下降攝氏度數(shù)(℃)。
b:1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液的冰點(diǎn)下降攝氏度數(shù)(℃),若用氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑,則b=0.58。
2.氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量稱氯化鈉等滲當(dāng)量,用E表示,可按下式計(jì)算: 0.9%V=E W + X
X:藥物溶液中需加等滲調(diào)節(jié)劑的量,g;
V:欲配制藥物溶液的體積,ml;
E:1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量(可由表查得或測(cè)定);
W:溶液中藥物的量,g。
8.11.3等滲溶液與等張溶液
1.等滲溶液 與血漿滲透壓相等的溶液。是一個(gè)物理化學(xué)的概念。等滲溶液也會(huì)產(chǎn)生溶血。
2.等張溶液 是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液,是—個(gè)生物學(xué)概念。等張溶液不會(huì)產(chǎn)生溶血。
在新產(chǎn)品試制中,即使所配溶液為等滲溶液,應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn),必要時(shí)調(diào)節(jié)成等張溶液。
8.12滴眼劑
8.12.1概念【掌】直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主,包括少數(shù)水性混懸液。
8.12.2分類
1.滴眼劑可工業(yè)生產(chǎn),供治療和診斷使用,用于消炎、殺菌、散瞳、縮瞳、局麻等。
2.洗眼劑供眼部沖洗用,不發(fā)給病人自用。如生理氯化鈉溶液,2%硼酸溶液等。
8.12.3滴眼劑的質(zhì)量要求【掌】
質(zhì)量要求類似注射劑(除無熱原檢查外),只是嚴(yán)格程度有所不同。
1.無菌
眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴(yán)格程度的界限。用于眼外傷(包括手術(shù)后)的眼用制劑,要求絕對(duì)無菌。一般滴眼劑要求沒有致病菌,不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。
2.pH值 pH值在6~8范圍內(nèi)眼睛無不適感,控制在5~9范圍內(nèi),一般可以耐受。
3.滲透壓滴眼劑的滲透壓應(yīng)與淚液相等,但眼球可適應(yīng)相當(dāng)于0.6%~1.5%氯化鈉溶液的滲透壓。
4.澄明度重點(diǎn)是檢查有無玻璃屑、較大纖維和其他不溶性異物粒度。對(duì)混懸型滴眼劑應(yīng)進(jìn)行微粒檢查,含15μm以下的顆粒不得少于90%。
5.粘度 應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼扯,可增加藥物在眼?nèi)的停留時(shí)間,增強(qiáng)療效,又可減小刺激性。
6.穩(wěn)定性有一定的穩(wěn)定性。
7.刺激性無刺激性。
8.12.4滴眼劑的附加劑
1.pH調(diào)節(jié)劑 常用緩沖液,如磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。
2.滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液。
3.抑菌劑對(duì)于多劑量裝的滴眼劑可加入抑菌劑。抑菌劑的作用要迅速、對(duì)眼無刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、羥苯酯類(尼泊金類)、山梨酸等。
4.粘度調(diào)節(jié)劑甲基纖維素(MC)、PVP、PVA等。合適的粘度在4.0~5.0cPa·s。
5.其他 與注射劑相似,有穩(wěn)定劑、增溶劑等。
8.12.5滴眼劑的制備
制備工藝與注射劑幾乎相同。
1.用于外傷和手術(shù)的滴眼劑按注射劑生產(chǎn)工藝制備,分裝于單劑量容器中密封或熔封,最后滅菌,不應(yīng)添加抑菌劑,一經(jīng)開啟,不能放置再用。
2.一般滴眼劑應(yīng)在無菌條件下配液、分裝,可加入抑菌劑。若藥物穩(wěn)定,配液后可先裝在大瓶中滅菌,再在無菌條件下分裝?啥鄤┝堪b。
8.12.6滴眼劑的藥物吸收途徑及影響因素
1.吸收途徑
1)角膜:藥物→角膜→前房→虹膜
2)結(jié)合膜:藥物→結(jié)合膜→鞏膜→眼球后部
2.影響藥物吸收的因素
1)藥物從眼瞼縫隙的損失
2)藥物通過外周血管的消除
3)pH與pKa
4)制劑的刺激性
5)滴眼劑的表面張力
6)滴眼劑的粘度
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