2017年臨床助理醫(yī)師《心血管系統(tǒng)》精講精練(8)

　　三、發(fā)病機制

　　病毒性心肌炎的發(fā)病機制目前尚未完全闡明。但是，長期以來不少學者在追蹤其發(fā)生機制方面做了多方面不懈的努力。目前 由于人類已成功制成了病毒性心肌炎的動物模型，培養(yǎng)出了病毒 感染的心肌搏動細胞，并且掌握了一系列分子生物學的先進技術，在病毒性心肌炎的機制研究方面取得了不少突破性進展。我國上 海醫(yī)科大學楊英珍教授、江蘇的馬文珠教授等就在這方面做出了 比較突出的成績，有關工作已于1987年在全國心肌炎、心肌病專 題座談會上得到充分肯定。其他有研究病毒實驗條件的部門和單 位也做了相當一些工作。現(xiàn)國內外學者的共識均認為，病毒性心肌炎的發(fā)病與下列機制有關。

　　1.病毒的直接作用

　　目前動物實驗已證明：柯薩奇病毒B組 的核酸定位在心肌細胞內，盡管感染心肌的效率不高，但其一旦進 入細胞后就會以極快的速度(6h峰值達500～1000個病毒顆粒) 不斷進行核酸復制，同時破壞該細胞，將病毒顆粒釋放出來，鏡檢 證實它們引起了周圍心肌組織的炎性改變。這一變化約在病毒感 染后24～30h達到高峰，并且向周圍擴展，呈灶性隨機分布，感染 后1～2d，血中可檢測到心肌酶的升高，同時心肌活組織檢測中能 夠發(fā)現(xiàn)致病的病毒顆粒，也可分離到這一致病病毒。已有部分學者使用一種放射性物質或生物素標記的DNA探針，對心肌炎活 檢標本做了組織化學檢查，可檢測出大部分腸道RNA病毒，檢出 率高達53%。還有人用核酸檢測的其他分子生物學技術：如聚合酶鏈式反應(PCR)技術、印跡雜交，原位雜交等獲得了病毒在損害 心肌中存在的直接證據。這種病毒侵害在感染初期較輕，在細胞內呈單個或簇形分布，以后感染加重，病灶可融合成點片狀，也可 擴散到間質中或血管內皮細胞上，有的還可進行遠距離播散;即使 臨床已痊愈或炎癥已消失的病毒性心肌炎患者的心肌里仍可發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，但未發(fā)現(xiàn)淋巴細胞受侵害的證據。 他們還證實：如果病毒在心肌內持續(xù)反復復制，不斷釋放出新的復制病毒可使心肌處于慢性進行性破壞之中，而且病毒滴度與病變程度呈正相關。從而使心臟逐漸出現(xiàn)纖維化性退變，彈性和收縮力減弱，最終導致擴張型心肌病。

　　2.細胞介導的免疫作用

　　不少動物模型實驗結果使許多學者認為，單純的病毒破壞還不足以解釋病毒性心肌炎的整個病變過程，例如：切除了胸腺的小鼠，即使有病毒感染也不會引起病毒性心肌炎的病理損害，因此推斷病毒的直接作用并不是引起該病的惟一原因。 他們發(fā)現(xiàn)：病毒進入心肌細胞后造成其損傷的同時，還能激活機體的免疫系統(tǒng)，產生針對病毒或心肌細胞抗原的致敏性T淋巴細胞及多種細胞因子。一方面它們造成巨噬細胞，淋巴細胞聚集以限制心肌損害的發(fā)展，另一方面又通過免疫介導的一系列殺傷作用及溶細胞作用等加重了或繼續(xù)著心肌的損害。有實驗顯示：病毒性心肌炎早期如使用免疫抑制劑會降低機體清除病毒的能力，使心肌炎小鼠病變加重，死亡率增加;而感染后一周左右給予免疫抑制劑，則能抑制心肌炎小鼠的免疫介導作用，從而使心肌損傷變輕，死亡率下降，如使用對某種病毒抗原有特異性的抑制因子，由該病毒抗原所致心肌損害的減輕程度就更加顯著。而且在重癥心肌炎患者中他們發(fā)現(xiàn)均有明顯的免疫指標變化，如T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)數量的升高，還有一些相關的細胞因子如白介素—1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)—α、中和抗體、穿孔素等的升高，以及α、β干擾素水平的變化等。其中穿孔素是由浸潤細胞通過胞吐方式釋放出來的一種能在心肌細胞上形成孔道的蛋白酶，形成的孔道可干擾細胞的內環(huán)境，改變細胞膜兩側的滲透壓，并且使其它因子進人細胞，從而啟動細胞的凋亡程序。因此，目前它被認為是導致病毒性心肌炎病理損害的重要因子，受到了醫(yī)學界的高度重視。上述證明：除了病毒的直接損傷以外，細胞介導的免疫作用肯定參與了病毒性心肌炎的形成和發(fā)展。

　　3.其他

　　除前述兩種比較肯定的作用機制外，國內外學者較為認同的還有如下幾種作用與病毒性心肌炎的發(fā)病機制有關。事實也確實說明，該病的發(fā)病不可能僅有上述兩種機制，它的整個病理過程及多變的臨床轉歸是在多種復雜因素的共同作用下完成的。

　　(1)基因及遺傳作用：通過對基因組的大量研究，有人發(fā)現(xiàn)：心肌炎不同時期病損的演變和不同病毒及其亞型顯示出來的對心肌的不同毒力或親和力均受到基因的調控，甚至還發(fā)現(xiàn)了決定其毒力強弱受個體中一種組織相容性及非組織相容性基因的影響，并找到了相應的基因組的位點。同時，許多臨床資料發(fā)現(xiàn)：病毒性心肌炎轉歸為擴張型心肌病的患者中不少具有家族遺傳史，半數以上發(fā)現(xiàn)有HLADR4或B12位點陽性，還有人報道了這類病人中有6號染色體的主要組織相容抗原基因決定簇變異。因此，不少學者認為病毒的感染可能使機體的某些基因發(fā)生了突變或者啟動了心肌細胞的凋亡因子，從而導致心肌炎癥轉向非炎性損害，使病變繼續(xù)化和復雜化，誘發(fā)不可逆性不良后果，這也解釋了不同人心肌炎出現(xiàn)不同轉歸的基本原因，并為該病的基因治療奠定了理論基礎。

　　(2)自身免疫：在病毒性心肌炎動物或患者的血、排泄物、分泌物、活組織標本中�？蓹z測到一些自身免疫活性物質及特異性自身抗體，如出現(xiàn)抗核因子、抗肌動蛋白抗體，抗肌凝蛋白抗體，抗肌膜蛋白抗體等特異性抗心肌抗體陽性，這提示它們可因此發(fā)生自體免疫造成靶細胞損害，其中抗肌凝蛋白抗體產生的自體免疫損傷與慢性病毒性心肌炎的發(fā)生呈強相關。同時實驗證實：心肌炎發(fā)生時機體往往會產生一種中和抗體，該抗體能刺激周圍組織繼續(xù)處于損傷之中，因此，有人認為自身免疫是急性心肌炎發(fā)生后能夠持續(xù)存在或隱匿性反復發(fā)生的原因。此外，心肌細胞電生理檢查及實驗提示：心肌炎時造成的自身免疫還能夠產生與鈣通道有交叉反應的自身抗體，導致細胞鈣離子通道及鈣電流活動異常，使心肌的收縮力大大下降，這也是心肌炎時心電活動紊亂的原因之—。

　　(3)脂質過氧化：有實驗證明，急性病毒性心肌炎小鼠的心肌細胞中所含有的脂質過氧化物明顯升高，超氧化物歧化酶活性明顯下降，而且患者血細胞中也曾檢測到類似的變化。用維生素C、維生素E等抗氧化劑治療確實能較好地對抗或減低這一損傷。這說明自由基的產生及其引起的脂質過氧化損傷很可能參與了病毒性心肌炎的病理改變，是造成心肌損害的原因之一。

　　(4)微血管痙攣：有動物實驗發(fā)現(xiàn)，去胸腺或嚴重免疫缺陷小鼠仍能罹患病毒性心肌炎，而且它們的病理損傷與再灌注損傷的改變相似。因此，有人認為心肌炎的致病機制可能也涉及到微循環(huán)異常，如內皮的損傷及微血管的反復痙攣導致小血管收縮舒張功能失調，血管阻塞及再灌注損傷等，這可能解釋部分心肌炎的發(fā)生機制和轉歸，并對治療起一定的指導作用。

　　四、病 理

　　引起病毒性心肌炎的病毒種類很多，但它們造成的心臟病理改變卻大同小異，都以非特異性炎性改變?yōu)槠渲饕牟±硖卣�。不過由于臨床上大多數病毒性心肌炎的患者都可以康復，死亡率較低，加之我國的文化背景，用進行心肌活檢的辦法來確認的病毒性心肌炎患者很少，所以有關該病的病理研究資料不少來自動物模型，少數來自死亡病人的尸檢報告，來自患者心肌活組織檢查的報告不多。近年來，由于心肌活檢技術的提高，我國開展心肌活檢的病人數目已有相當數量的增加，對該病的病理研究也取得了長足的進步。不過，與國外相比，進行心肌活檢的人數仍低，尸檢數量也少很多。因此，對廣大醫(yī)務工作者來說，要想對病毒性心肌炎的病理特征進行進一步的研究還需要做大量的宣傳工作和積極的努力。 下面簡述病毒性心肌炎基本的病理演變過程及其特點：

　　1.急性期(發(fā)病1—3個月內)

　　在動物或機體感染病毒的早 期，一般指在3d之內，心肌細胞的病理變化并不明顯，從第4d起 鏡下才發(fā)現(xiàn)心肌細胞開始腫脹，紋理不清，甚至呈均質化變。胞漿嗜酸性染色增強，漿內出現(xiàn)細顆粒，胞核有固縮，但此時炎細胞浸 潤尚不明顯。7d后心肌細胞出現(xiàn)崩解壞死，細胞及胞核輪廓消失，病灶中藍色鈣化顆粒增大增粗，間質內開始有淋巴細胞、中性 粒細胞等炎細胞的浸潤并逐漸增多。14d后受累的心肌細胞愈來愈多，形成多發(fā)性點狀病灶，有的聯(lián)接成斑片狀，以心室分布最多， 同時淋巴細胞和單核細胞逐漸增加。但大多數人尚不會出現(xiàn)明顯 的血管受累表現(xiàn)。有心包炎者可見心包腔內積液，有心內膜炎時可見心內膜和瓣膜不平或有病灶。 電鏡可顯示超微結構有相應的細胞破裂的病理變化：如線粒體破裂，內質網的嵴模糊或間隙增大，溶酶體腫脹，細胞核核形增 多，核內染色質固縮，肌原纖維可斷裂等。上述變化在病變個體中 經常輕重不一，短期內轉歸也不相同，有的可逐步減輕或自限，有的則發(fā)展、擴大，甚至到相當嚴重的程度。值得注意的是，妊娠早 期若出現(xiàn)病毒感染引發(fā)病毒性心肌炎，病毒也可侵入子宮，引起胎 兒死亡、發(fā)育畸形或發(fā)育缺陷，尤其是風疹病毒的致畸率最高。

　　2.慢性期(發(fā)病3～9個月后)

　　動物或機體感染病毒3個月 后，病理檢查可發(fā)現(xiàn)心肌組織灰白，變軟，表面可見發(fā)白的灶性斑 點，個別可見出血點。心肌中的炎性細胞浸潤已逐漸減少，病灶中單核細胞為主，出現(xiàn)了纖維細胞增生，膠原纖維增多，隨著部分病 灶的吸收消散，部分病灶出現(xiàn)玻璃樣變，心肌組織被瘢痕或大量鈣 化灶所替代。 ’ 電鏡檢查可發(fā)現(xiàn)超微結構的主要變化為線粒體大小不等、變 性，肌漿網擴張、增生，可有空泡形成，肌原纖維增多，部分走向紊 亂，出現(xiàn)斷裂、分解，增生灶內肌絲消失，有大量絲狀物及糖原顆粒 沉積，橫管增大，肌節(jié)不對稱或錯位，使心肌細胞呈平滑肌樣改變， 細胞核變形，閏盤張裂。這些變化常常反復遷延甚至長達數年，數 十年之久，其中40%～50%患者的心臟炎癥最后仍能自行恢復， 但此時可能有的人心肌纖維的彈性已大大下降，心腔明顯變大，收縮力減弱，出現(xiàn)擴張型心肌病的病理變化了。

　　3.心肌炎與心肌病

　　長期以來，人們一直懷疑病毒性心肌炎 及其他一些不明原因的心肌炎可能是導致擴張型心肌病的病因。因為在心肌炎的急性或慢性期中，總有少數人出現(xiàn)心臟擴大、心力 衰竭、猝死等擴張型心肌病的臨床表現(xiàn)，而擴張型心肌病尸檢者也 發(fā)現(xiàn)總有相當部分病人有類似心肌炎的改變。有人還對此做了前瞻性調查，發(fā)現(xiàn)約13%的病毒性心肌炎患者最后發(fā)展成擴張型心 肌病，因此，認為兩者之間可能存在因果關系，有些學者甚至認為它們是一個疾病發(fā)展的兩個階段。目前，由病毒感染后形成心肌 炎的動物模型已經制成，其病理變化與人類擴張型心肌病十分相 似，表現(xiàn)為心臟擴大，重量增加，心肌纖維退變，排列紊亂或纖維瘢痕化，腔內血栓形成等。學者們認為雖然目前尚不能完全肯定兩 者的直接聯(lián)系，但兩者有關是肯定的。資料報道，病毒性心肌炎最 后慢性演變成擴張型心肌病的發(fā)生率為1/10～1/4不等。如心肌 炎后出現(xiàn)進行性心功能惡化常提示這一轉歸的發(fā)生。甚至有個別 學者認為少數肥厚型心肌病的發(fā)生也與心肌炎有關。

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