2012臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師《傳染病學(xué)》輔導(dǎo)：布魯氏菌病

　　布魯氏菌病(brucellosis)又稱地中海弛張熱，馬爾他熱，波浪熱或波狀熱，是由布魯氏菌引起的人畜共患性全身傳染病，其臨床特點為長期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛及肝脾腫大等。

　　1814年Burnet首先描述“地中海弛張熱”，并與瘧疾作了鑒別。1860年Marston對本病作了系統(tǒng)描述，且把傷寒與地中海弛張熱區(qū)別開。1886年英國軍醫(yī)Bruce在馬爾他島從死于“馬爾他熱”的士兵脾臟中分離出“布魯氏菌”，首次明確了該病的病原體。1897年Hughes根據(jù)本病的熱型特征，建議稱“波浪熱”。后來，為紀(jì)念Bruce，學(xué)者們建議將該病取名為“布魯氏菌病”。1897年Wright與其同事發(fā)現(xiàn)病人血清與布魯氏菌的培養(yǎng)物可發(fā)生凝集反應(yīng)，稱為Wright凝集反應(yīng)，從而建立了迄今仍用的血清學(xué)診斷方法。我國古代醫(yī)籍中對本病雖有描述，但直到1905年Boone于重慶對本病作正式報道。

　　[病原學(xué)]

　　布魯氏菌為革蘭氏陰性短小桿菌，初次分離時多呈球狀，球桿狀和卵圓形，故有人建議稱“布魯氏菌”。該菌傳代培養(yǎng)后漸呈短小桿狀，菌體無鞭毛，不形成芽胞，毒力菌株可有菲薄的莢膜。1985年WHO布魯氏菌病專家季員會把布魯氏菌屬分為6個種19個生物型，即羊種(生物型1～3)，牛種(生物型1～7.9)。豬種(生物型1～5)及綿羊型副睪種，沙林鼠種，犬種(各1個生物型)。我國已分離到15個生物型，即羊種(1～3型)，牛種(1～7.9型)，豬種(1.3型)，綿羊副睪種和犬種各1個型。臨床上以羊、牛、豬三種意義最大，羊種致病力最強。多種生物型的產(chǎn)生可能與病原菌為適應(yīng)不同宿主而發(fā)生遺傳變異有關(guān)。

　　本菌生長對營養(yǎng)要求較高，目前實驗室研究多用牛、羊新鮮胎盤加10%兔血清制作培養(yǎng)基，其效果較好。但即使在良好培養(yǎng)條件下生長仍較緩慢，在不良環(huán)境，如坑生素的影響下，本菌易發(fā)生變異。當(dāng)細(xì)菌壁的脂多糖(LPS)受損時細(xì)菌落即由S型變?yōu)镽型。當(dāng)胞壁的肽聚糖受損時，則細(xì)菌失去胞壁或形成胞壁不完整的L型布魯氏菌。這種表型變異形成的細(xì)菌可在機體內(nèi)長期存在，伺環(huán)境條件改善后再恢復(fù)原有特性。

　　本菌有A、M和G三種抗原成份，G為共同抗原，一般牛種菌以A抗原為主。A與M之比為20：1;羊種菌以M為主，M比A為20：1;豬種菌A：M為2：1.制備單價A、M抗原可用其鑒定菌種。布魯氏菌的抗原與傷寒、副傷寒、沙門菌、霍亂弧菌、變形桿菌OX19等的抗原有某些共同成份。本菌致病力與各型菌新陳代謝過程中的酶系統(tǒng)，如透明質(zhì)酸酶、尿素酶、過氧化氫酶、琥珀酸脫氫酶及細(xì)胞色素氧化酶等有關(guān)。細(xì)菌死亡或裂解后釋放內(nèi)毒素是致病的重要物質(zhì)。

　　布魯氏菌在自然環(huán)境中生活力較強，在病畜的分泌物，排瀉物及死畜的臟器中能生存4個月左右，在食品中約生存2個月。加熱60℃或日光下曝曬10～20分鐘可殺死此菌，對常用化學(xué)消毒劑較敏感。

　　[流行病學(xué)]

　　本病流行于世界各地，據(jù)調(diào)查全世界160個國家中有123個國家有布魯氏菌病發(fā)生。我國多見于內(nèi)蒙、東北，西北等牧區(qū)。解放前在牧區(qū)常有流行，在北方農(nóng)區(qū)也有散發(fā)。解放后國家成立了專門防治機構(gòu)，發(fā)病率也逐年下降。

　　(一)傳染源

　　目前已知有60多種家畜、家禽，野生動物是布魯氏菌的宿主。與人類有關(guān)的傳染源主要是羊、牛及豬，其次是犬。染菌動物首先在同種動物間傳播，造成帶菌或發(fā)病，隨后波及人類。病畜的分泌物、排泄物、流產(chǎn)物及乳類含有大量病菌，如實驗性羊布氏菌病流產(chǎn)后每毫升乳含菌量高達3萬個以上，帶菌時間可達1.5～2年，所以是人類最危險的傳染源。各型布魯氏菌在各種動物間有轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，即羊種菌可能轉(zhuǎn)移到牛、豬，或相反。羊、牛、豬是重要的經(jīng)濟動物，家畜與畜產(chǎn)品與人類接觸密切，從而增加了人類感染的機會。

　　患者也可以從糞、尿、乳向外排菌，但人傳人的實例很少見到。

　　(二)傳播途徑

　　①經(jīng)皮膚粘膜接觸傳染　直接接觸病畜或其排泄物，陰道分泌物，娩出物;或在飼養(yǎng)、擠奶、剪毛，屠宰以及加工皮、毛、肉等過程中沒有注意防護�？山�(jīng)皮膚微傷或眼結(jié)膜受染;也可間接接觸病畜污染的環(huán)境及物品而受染;②經(jīng)消化道傳染食用被病菌污染的食品、水或食生乳以及未熟的肉、內(nèi)臟而受染;③經(jīng)呼吸道傳染病菌污染環(huán)境后形成氣溶膠，可發(fā)生呼吸道感染。這三種途徑在流行區(qū)可兩種或三種途徑同時發(fā)生;④其它如蒼蠅攜帶，蜱叮咬也可傳播本病。但重要性不大。

　　(三)易感人群

　　人類普遍易感，病后可獲得一定免疫力，不同種布魯氏菌間有交叉免疫，再次感染發(fā)者有2～7%，疫區(qū)居民可因隱性染病而獲免疫。

　　(四)流行特征

　　本病一年四季均可發(fā)病，但以家畜流產(chǎn)季節(jié)為多。發(fā)病率牧區(qū)高于農(nóng)區(qū)，農(nóng)區(qū)高于城市。流行區(qū)在發(fā)病高峰季節(jié)(春末夏初)可呈點狀暴發(fā)流行�；疾∨c職業(yè)有密切關(guān)系，獸醫(yī)、畜牧者、屠宰工人、皮毛工等明顯高于一般人群。發(fā)病年齡以青壯年為主，男多于女。牧區(qū)存在自然疫源地，但疫區(qū)流行強度受布魯氏菌種、型及氣候，人們的生活水平與對牧畜、牧場管理情況的影響。　　[發(fā)病機理與病理變化]

　　病菌自皮膚或粘膜侵入人體，隨淋巴液達淋巴結(jié)，被吞噬細(xì)胞吞噬。如吞噬細(xì)胞未能將菌殺滅，則細(xì)菌在胞內(nèi)生長繁殖，形成局部原發(fā)病灶。此階段有人稱為淋巴源性遷徙階段，相當(dāng)于潛伏期。細(xì)菌在吞噬細(xì)胞內(nèi)大量繁殖導(dǎo)致吞噬細(xì)胞破裂，隨之大量細(xì)菌進入淋巴液和血循環(huán)形成菌血癥。在血液里細(xì)菌又被血流中的吞噬細(xì)胞吞噬，并隨血流帶至全身，在肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等處的單核—吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)繁殖，形成多發(fā)性病灶。當(dāng)病灶內(nèi)釋放出來的細(xì)菌，超過了吞噬細(xì)胞的吞噬能力時，則在細(xì)胞外血流中生長、繁殖，臨床呈現(xiàn)明顯的敗血癥。在機體各因素的作用下，有些遭破壞死亡，釋放出內(nèi)毒素及菌體其它成份，造成臨床上不僅有菌血癥、敗血癥，而且還有毒血癥的表現(xiàn)。內(nèi)毒素在致病理損傷，臨床癥狀方面目前認(rèn)為起著重要作用。機體免疫功能正常，通過細(xì)胞免疫及體液免疫清除病菌而獲痊愈。如果免疫功能不健全�；蚋腥镜木�量大、毒力強，則部分細(xì)菌逃脫免疫，又可被吞噬細(xì)胞吞噬帶入各組織器官形成新感染灶，有人稱為多發(fā)性病灶階段。經(jīng)一定時期后，感染灶的細(xì)菌生長繁殖再次入血，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。組織病理損傷廣泛。臨床表現(xiàn)也就多樣化。如此反復(fù)成為慢性感染。

　　未經(jīng)治療的患者血清抗體最先是IgM升高，隨后是IgG升高，IgA在其后呈低水平上升，持續(xù)約一年后下降。此后每當(dāng)病情反復(fù)加重時，IgG又可迅速回升。動物實驗用牛種布魯氏菌免疫家兔，提取IgM，IggG，分別作殺菌試驗，證明IgM，IgG有較強的殺菌活性。用強毒羊種菌感染豚鼠后，提純IgG，IgM能起保護作用。但也有人認(rèn)為血清抗體與保護免疫不相關(guān)，僅可作為疾病活動的標(biāo)志。如Hodgkin‘s病，淋巴瘤的患者布魯氏菌病發(fā)病率高;布魯氏菌抗原皮試在敏感患者呈典型超敏反應(yīng)。說明細(xì)胞免疫在抗布魯氏菌感染上起著重要作用。本病的慢性期檢測發(fā)現(xiàn)有循環(huán)免疫復(fù)合物增加，還可出現(xiàn)自身抗體，表明慢性期體液免疫也參與了病理損傷。有人報道慢性期IgG型循環(huán)免疫復(fù)合物升高占患者的53.13%，IgM型循環(huán)免疫復(fù)合物升高占患者28.13%，故認(rèn)為一半以上的患者組織損傷可能為循環(huán)免疫復(fù)合物所致。研究還發(fā)現(xiàn)1/3的患者下丘腦—垂體—腎上腺系統(tǒng)功能減退，致機體失去了免疫穩(wěn)定作用，也可能是疾病慢性化的原因之一。

　　機體的各組織器官，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)因細(xì)菌、細(xì)菌代謝產(chǎn)物及內(nèi)毒素不斷進入血流，反復(fù)刺激使敏感性增高，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性改變。近期的研究表明，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在布魯氏菌病的發(fā)病機理中可能都起一定作用。疾病的早期人體的巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞及體液免疫功能正常，它們聯(lián)合作用將細(xì)菌清除而痊愈。如果不能將細(xì)菌徹底消滅，則細(xì)菌、代謝產(chǎn)物及內(nèi)毒素反復(fù)在局部或進入血流刺激機體，致使T淋巴細(xì)胞致敏，當(dāng)致敏淋巴細(xì)胞再次受抗原作用時，釋放各種淋巴因子，如淋巴結(jié)通透因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞移動抑制因子、巨噬細(xì)胞活性因子等。致以單核細(xì)胞浸潤為特征的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，形成肉芽腫、纖維組織增生等慢性病變。

　　本病病理變化廣泛，受損組織不僅為肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)，而且還累及骨、關(guān)節(jié)、血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌及生殖系統(tǒng);不僅間質(zhì)細(xì)胞，而且還損傷器官的實質(zhì)細(xì)胞。其中以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的病變最為顯著。病灶的主要病理變化：①滲出變性壞死改變 主要見于肝、脾、淋巴結(jié)、心、腎等處，以漿液性炎性滲出，夾雜少許細(xì)胞壞死;②增生性改變淋巴、單核-吞噬細(xì)胞增生，疾病早期尤著。常呈彌漫性，稍后常伴纖維細(xì)胞增殖;③肉芽腫形成病灶里可見由上皮樣細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞組成的肉芽腫。肉芽腫進一步發(fā)生纖維化，最后造成組織器官硬化。三種病理改變可循急性期向慢性期依次交替發(fā)生和發(fā)展。如肝臟，急性期內(nèi)可見漿液性炎癥，同時伴實質(zhì)細(xì)胞變性、壞死;隨后轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋承匝装Y，在肝小葉內(nèi)形成類上皮樣肉芽腫，進而纖維組織增生，出現(xiàn)混合型或萎縮型肝硬化。　[臨床表現(xiàn)]

　　本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、癥狀各異，輕重不一，呈多器官病變或局限某一局部。根據(jù)1977年九月我國北方防治地方病領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室頒發(fā)的“人布魯氏菌病的診斷和治療效果判定試行標(biāo)準(zhǔn)”，臨床上分型為：多性期;慢性活動型;慢性期相對穩(wěn)定型。國外按魯?shù)履��?рудHEB)分期法分為：急性期，指患病3個月以內(nèi);亞急性期，3個月到1年;慢性期，1年以上。

　　潛伏期為7～60天，平均兩周。少數(shù)患者可長達數(shù)月或1年以上。

　　(一)急性期 80%起病緩慢，常出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，其表現(xiàn)頗似重感冒。全身不適，疲乏無力，食納減少，頭痛肌痛、煩躁或抑郁等。持續(xù)3～5天。10～27%患者急驟起病，以寒戰(zhàn)高熱，多汗，游走性關(guān)節(jié)痛為主要表現(xiàn)。

　　發(fā)熱 76.8%以上有發(fā)熱。典型病例熱型呈波浪狀，初起體溫逐日升高，達高峰后緩慢下降，熱程約2～3周，間歇數(shù)日至2周，發(fā)熱再起，反復(fù)數(shù)次。但據(jù)729例熱型分析，目前呈典型波狀熱僅占15.78%，低熱占42.11%，不規(guī)則熱占15.36%，間歇熱為12.76%，其它尚有弛張熱、稽留熱型等。熱前多伴寒戰(zhàn)畏寒。高熱患者意識清晰，部分還可以下床活動，而熱退后反感癥狀惡化，抑郁寡歡，軟弱無力。

　　多汗 為本病的突出癥狀之一，每于夜間或凌晨退熱時大汗淋漓。也有患者發(fā)熱不高或處于發(fā)熱間歇期仍多汗。汗味酸臭。盛汗后多數(shù)感軟弱無力，甚至可因大汗虛脫。

　　關(guān)節(jié)痛 76.09%以上有關(guān)節(jié)痛，與發(fā)熱并行。疼痛呈錐刺樣或鈍痛，痛劇者似風(fēng)濕，輾轉(zhuǎn)呻吟。但關(guān)節(jié)疼痛程度與病理改變并不平行。病變主要累及大關(guān)節(jié)，如髖、肩、膝等，單個或多個，非對稱性，局部紅腫。也可表現(xiàn)為滑膜炎，腱鞘炎、關(guān)節(jié)周圍炎。少數(shù)表現(xiàn)為化膿性關(guān)節(jié)炎。急性期患者疼痛多呈游走性，慢性期病變已定局，疼痛固定某些關(guān)節(jié)。肌肉也痛，尤其下肢肌及殿肌，重者呈痙攣性痛。

　　泌尿生殖系病癥　因睪丸炎及附睪炎引起睪丸腫瘤是男性患者常見癥狀之一，多為單側(cè)。個別病例可有鞘膜積液、腎盂腎炎。女性患者可有卵巢炎、子宮內(nèi)膜炎及乳房腫痛。但人類引起流產(chǎn)者少。

　　其它坐骨神經(jīng)、腰神經(jīng)、肋間神經(jīng)、三叉神經(jīng)等均可因神經(jīng)根受累而疼痛。腦膜、腦脊膜受累可發(fā)生劇烈頭痛和腦膜刺激癥。其次還可出現(xiàn)肝脾腫大，淋巴結(jié)腫大以及皮疹。部分患者還可出現(xiàn)頑固性咳嗽，咳白色泡沫痰、鼻衄、便血等。

　　慢性期由急性期發(fā)展而來，也可缺乏急性病史由無癥狀感染者或輕癥者逐漸變?yōu)槁�性。慢性期癥狀多不明顯，也有典型，呈多樣表現(xiàn)。

　　慢性期活動型者　 具有急性期的表現(xiàn)，也可長期低熱或無熱，疲乏無力，頭痛，反應(yīng)遲鈍，精神抑郁，神經(jīng)痛，關(guān)節(jié)痛，一般局限某一部位，但重者關(guān)節(jié)強直，變形。一部分患者自述癥狀很多，缺乏體征，類似神經(jīng)官能癥;另一部分患者表現(xiàn)多器官和系統(tǒng)損害，如骨骼肌肉持續(xù)不定的鈍痛，反反復(fù)復(fù)，遷延不愈，晚期有的發(fā)展成為關(guān)節(jié)強直，肌肉攣縮，畸形，癱瘓。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎，腦脊髓膜炎。泌尿生殖系統(tǒng)，可有睪丸炎、附睪炎、卵巢炎、子宮內(nèi)膜炎等。心血管系統(tǒng)可有支氣管炎或支氣管肺炎。另外尚有肝脾腫大，淋巴結(jié)腫大;視網(wǎng)膜血栓性靜脈炎，視神經(jīng)炎;乳突炎及聽神經(jīng)損傷等。

　　慢性期相對穩(wěn)定型者，癥狀、體征較固定，功能障礙僅因氣候變化，勞累過度才加重。但久病后體力衰竭、營養(yǎng)不良、貧血。

　　牛種型病例易表現(xiàn)為慢性，羊種型和豬種型病例病情較重，并發(fā)癥較多。近年來本病有逐漸輕化的趨勢，可能與預(yù)防接種及抗生素的普遍應(yīng)用有關(guān)。

　　患病后復(fù)發(fā)率6～10%，常在3個月以內(nèi)發(fā)生。可能是細(xì)菌為細(xì)胞內(nèi)寄生，不易為抗生素殺滅或者與療程不夠有關(guān)。