【來源及化學】 去甲腎上腺素(noradrenaline ,NA;norepinephrine,NE)是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質,也可由腎上腺髓質少量分泌。藥用的是人工合成品,化學性質不穩(wěn)定,見光易失效,在中性尤其在堿性溶液中迅速氧化變?yōu)榉奂t色乃至棕色失效。在酸性溶液中較穩(wěn)定。
【體內過程】
1.皮下注射時,因血管劇烈收縮,吸收很少,且易發(fā)生局部組織壞死,一般采用靜脈滴注法給藥。
2.分布 靜脈內注射[3H]-去甲腎上腺素后,很快自血中消失,較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質中。外源性去甲腎上腺素很少到達腦組織,可能是不易透過血腦屏障之故。
3.攝取(uptake)內源性和外源性去甲腎上腺素都可被去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢和非神經(jīng)細胞所攝取(分別稱為攝取1和攝取2,見第五章)。被攝取的去甲腎上腺素大多又經(jīng)囊泡攝取貯存起來。被攝取入非神經(jīng)細胞內者,大多被代謝而失活。
4.代謝 滅活去甲腎上腺素的酶,COMT和MAO廣泛存在于許多組織內,特別是肝、腎、腸和血管壁細胞中。去甲腎上腺素能神經(jīng)元內主要含MAO,也曾發(fā)現(xiàn)有COMT,但含量極少。肝是外源性去甲腎上腺素的主要代謝器官。大部分注入的去甲腎上腺素首先在COMT催化下,代謝為活性很低的間甲去甲腎上腺素,其中一部分再經(jīng)MAO的作用脫胺形成3-甲氧-4羥扁桃酸(vanillyl mandelic acid,VMA)。從去甲腎上腺素能神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素則主要先被攝取入神經(jīng)末梢,部分經(jīng)MAO脫胺,然后在非神經(jīng)細胞內經(jīng)COMT轉甲基最后仍形成VMA。部分去甲腎上腺素或其間甲化合物尚可與硫酸或葡萄糖醛酸結合(圖10-1)。
由于去甲腎上腺素進入體內后迅速被攝取和代謝,故作用短暫。
5.排泄 正常人24小時尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以VMA為主,約占兒茶酚胺代謝產(chǎn)物總量的90%,靜脈注射或滴注去甲腎上腺素后96小時尿中代謝物的比率為:VMA32%,原形去甲腎上腺素4%~16%,與葡萄糖醛酸或硫酸結合的去甲腎上腺素8%,結合的間甲去甲腎上腺素18%。
【藥理作用】非選擇性激動α1和α2受體,與腎上腺素比較在某些器官其α作用比腎上腺素略弱,對心臟β1受體作用較弱,對β2受體幾無作用。
1.血管 激動血管的α1受體,使血管收縮,主要是使小動脈和小靜脈收縮。皮膚粘膜血管收縮最明顯,其次是對腎臟血管的收縮作用。此外腦、肝、腸系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收縮反應。冠狀血管舒張,這主要由于心臟興奮,心肌的代謝產(chǎn)物(如腺苷)增加,從而舒張血管所致,同時因血壓升高,提高了冠狀血管的灌注壓力,故冠脈流量增加。在一定情況下,也可激動血管壁的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前α2受體,抑制遞質的釋放(見第五章)。
2,心臟 作用較腎上腺素為弱,激動心臟的β1受體,使心肌收縮性加強,心率加快,傳導加速,心搏出量增加。在整體情況下,心率可由于血壓升高而反射性減慢。過大劑量,心臟自動節(jié)律性增加,也會出現(xiàn)心律失常,但較腎上腺素少見。
表10-2 擬腎上腺素藥基本作用的比較
分類 | 對不同腎上腺素受體作用的比較 | 作用方式 | ||||
α受體 β1受體 β2受體 | 直接作用于受體 釋放遞質 | |||||
去甲腎上腺素 | α | +++ | ++ | ± | + | |
間羥胺 | α | ++ | + | + | + | + |
去氧腎上腺素 | α | ++ | ± | ± | + | ± |
甲氧明 | α | ++ | - | - | + | - |
腎上腺素 | α,β | ++++ | +++ | +++ | + | |
多巴胺 | α,β | + | ++ | ± | + | + |
麻黃堿 | α,β | ++ | ++ | ++ | + | + |
異丙腎上腺素 | β | - | +++ | +++ | + | |
多巴酚丁胺 | β | + | ++ | + | + | ± |
3.血壓小劑量滴注時由于心臟興奮,收縮壓升高,此時血管收縮作用尚不十分劇烈,故舒張壓升高不多而脈壓加大。較大劑量時,因血管強烈收縮使外周阻力明顯增高,故收縮壓升高的同時舒張壓也明顯升高,脈壓變小。
4.其他其他作用都不顯著,對機體代謝的影響較弱,只有在大劑量時才出現(xiàn)血糖升高。對中樞作用也較腎上腺素為弱。
【臨床應用】
1.休克目前去甲腎上腺素類血管收縮藥在休克治療中已不占主要地位,僅限于某些休克類型如早期經(jīng)原性休克及藥物中毒引起的低血壓等,用去甲腎上腺素靜脈滴注,使收縮壓維持在12kPa左右,以保證心、腦等重要器官的血液供應。休克的關鍵是微循環(huán)血液灌注不足和有效血容量下降,故其治療關鍵應是改善微循環(huán)和補充血容量。去甲腎上腺素的應用僅是暫時措施,如長時間或大劑量應用反而加重微循環(huán)障礙,F(xiàn)也主張去甲腎上腺素與α受體阻斷劑酚妥拉明合用以拮抗其縮血管作用,保留其β效應。
2.上消化道出血 取本品1~3mg ,適當稀釋后口服,在食道或胃內因局部作用收縮粘膜血管,產(chǎn)生止血效果。
【不良反應】
1.局部組織缺血環(huán)死靜脈滴注時間過長、濃度過高或藥液漏出血管,可引起局部缺血壞死,如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位皮膚蒼白,應更換注射部位,進行熱敷,并用普魯卡因或α受體阻斷藥如酚妥拉明作局部浸潤注射,以擴張血管。
2.急性腎功能衰退滴注時間過長或劑量過大,可使腎臟血管劇烈收縮,產(chǎn)生少尿、無尿和腎實質損傷,故用藥期間尿量至少保持在每小時25ml以上。
【禁忌證】高血壓、動脈硬化癥及器質性心臟病人禁用。