第十二節(jié) 生長激素缺乏性侏儒癥
生長激素缺乏性侏儒癥(growthhormonedeficiencydwarfism,GHD)又稱垂體性侏儒癥(pituitarydwarfism),是指在出生后或兒童期起病,因下丘腦-垂體-胰島素樣生長因子(IGF-1)生長軸功能障礙而導(dǎo)致生長緩慢,身材矮小,但比例勻稱。按病因可為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類;按病變部位可分為垂體性和下丘腦性兩種;可為單一性GH缺乏,也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見于男性,男:女之比為3~4:1。
【病因和發(fā)病機(jī)制】
(一)特發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥
病因不明,可能由于下丘腦-垂體及其IGF軸功能的異常,導(dǎo)致GH分泌不足所引起。1/3者為單純?nèi)盙H,2/3者同時(shí)伴垂體其他激素缺乏。自生長激素釋放激素(GHRH)合成后,約3/4的患者在接受GHRH治療時(shí),GH水平升高,生長加速,從而明確了大部分患者的病因在下丘腦,缺的是GHRH。
分子生物學(xué)研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子基因(如PROPI,POUIFI,Hesxl)的突變,或GHRHGH-IGF-1生長軸有關(guān)激素或受體基因的突變。轉(zhuǎn)錄因子突變多表現(xiàn)為復(fù)合性垂體激素缺乏,如GH、PRL、TSH、促性腺激素。
(二)繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥
本病可繼發(fā)于下丘腦-垂體腫瘤,最常見者為顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤;顱內(nèi)感染(腦炎、腦膜炎)及肉芽腫病變;創(chuàng)傷、放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能,引起繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥。
(三)原發(fā)性生長激素不敏感綜合征
本綜合征是由于靶細(xì)胞對GH不敏感而引起的一種矮小癥,Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因復(fù)雜多樣,多數(shù)由GH受體(GHR)基因突變所致,少數(shù)因GHR后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常引起。
【臨床表現(xiàn)】
(一)軀體生長遲緩
本病患者出生時(shí)身長、體重往往正常,數(shù)月后軀體生長遲緩,但常不被發(fā)覺,多在2~3歲后與同齡兒童的差別愈見顯著,但生長并不完全停止,只是生長速度極為緩慢,即3歲以下低于每年7cm、3歲至青春期每年不超過4~5cm。體態(tài)一般尚勻稱,成年后多仍保持童年體形和外貌,皮膚較細(xì)膩,有皺紋,皮下脂肪有時(shí)可略豐滿,營養(yǎng)狀態(tài)一般良好。成年身高一般不超過130cm。
(二)性器官不發(fā)育或第二性征缺乏患者至青春期,性器官不發(fā)育,第二性征缺如。男性生殖器小,與幼兒相似,睪丸細(xì)小,多伴隱睪癥,無胡須;女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng),乳房不發(fā)育。單一性GH缺乏者可出現(xiàn)性器官發(fā)育與第二性征,但往往明顯延遲。
(三)智力與年齡相稱
智力發(fā)育一般正常,學(xué)習(xí)成績與同年齡者無差別,但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡,不合群,有自卑感。
(四)骨骼發(fā)育不全
X線攝片可見長骨均短小,骨齡幼稚,骨化中心發(fā)育遲緩,骨骺久不融合。
(五)Laron侏儒癥
患者有嚴(yán)重GH缺乏的臨床表現(xiàn),如身材矮小,肥胖,頭相對較大,鞍鼻,前額凸出,外生殖器和睪丸細(xì)小,性發(fā)育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高,IGF-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP3)和生長激素結(jié)合蛋白(GHPB)降低。本病患者對外源性GH治療無反應(yīng),目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療。
(六)繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥
鞍區(qū)腫瘤所致者可有局部受壓及顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn),如頭痛、視力減退與視野缺損等。
【診斷與鑒別診斷】
(一)生長激素缺乏性侏儒癥的主要診斷根據(jù)
、偕聿陌,身高年均增長<4cm,為同年齡同性別正常人均值-2SD(標(biāo)準(zhǔn)差)以下,以及性發(fā)育缺失等臨床特征。
、诠驱g檢查較實(shí)際年齡落后2年以上。
、跥H激發(fā)試驗(yàn):測定隨機(jī)血標(biāo)本GH濃度對診斷無價(jià)值,臨床上將GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值變化作為診斷GHD的一種主要手段,包括生理性激發(fā)(睡眠、禁食和運(yùn)動(dòng))和藥物(胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定)激發(fā)兩類,本病患者經(jīng)興奮后GH峰值常低于5μg/L,而正常人則可超過10μg/L。
、茏灾餍匝錑H分泌測定:每隔20分鐘采血,連續(xù)12~24小時(shí),計(jì)算平均GH分泌量、脈沖數(shù)及幅度。
⑤測定IGF-1水平可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。
、轎GFBP3測定:已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP,分別稱為IGFBP1~6,其中GFBP3占92%,可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。
⑦GHRH興奮試驗(yàn):興奮后血清GH峰值超過5μg/L,者為下丘腦性GHD,低于5μg/L者為垂體性GHD。但嚴(yán)重GH缺乏時(shí),一次GHRH注射常不足以興奮垂體釋放GH,需多次注射才能啟動(dòng)垂體釋放GH。
生長激素缺乏性侏儒癥確診后,尚需進(jìn)一步尋找致病原因。應(yīng)作視野檢查、蝶鞍X線攝片等,必要時(shí)可做頭顱CT、MRI等以除外垂體瘤。特發(fā)性者臨床上無明顯原因可找到。
(二)鑒別診斷
1.全身性疾病所致的侏儒癥兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結(jié)核、血吸蟲病、鉤蟲病等,均可導(dǎo)致生長發(fā)育障礙?筛鶕(jù)其原發(fā)病的臨床表現(xiàn)加以鑒別。
2.青春期延遲生長發(fā)育較同齡兒童延遲,十六七歲尚未開始發(fā)育,因而身材矮小,但智力正常,無內(nèi)分泌系統(tǒng)或全身性慢性疾病的證據(jù),血漿中GH、IGF-1正常。一旦開始發(fā)育,骨骼生長迅速,性成熟良好,最終身高可達(dá)正常人標(biāo)準(zhǔn)。
3.呆小病甲狀腺功能減退癥發(fā)生于胎兒或新生兒,可引起明顯生長發(fā)育障礙,稱為呆小病。患者除身材矮小外,常伴有甲狀腺功能減退癥的其他表現(xiàn),智力常遲鈍低下,配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。
4.先天性卵巢發(fā)育不全綜合征(Turner綜合征)此綜合征是由于缺失一個(gè)X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病,患者表型為女性,體格矮小,性器官發(fā)育不全,常有原發(fā)性閉經(jīng),伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色體核型為45,XO。
【治療】
(一)人生長激素
重組人GH(rhGH)供應(yīng)量充足,臨床治療生長激素缺乏性侏儒癥效果顯著。治療劑量一般為每周0.5~0.7U/kg,分6~7次于睡前30~60分鐘皮下注射效果較好,初用時(shí),身高增長速度可達(dá)每年10cm,以后療效漸減。注射rhGH的局部及全身不良反應(yīng)極少,有報(bào)告可引起血清T↓4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退,或rhGH治療中出現(xiàn)甲狀腺功能減退,影響GH促生長作用時(shí),需先給予甲狀腺激素替代治療。
(二)生長激素釋放素(GHRH1-44)
24μg/kg體重,每晚睡前皮下注射,連續(xù)6個(gè)月,可使生長速度明顯增加,療效與rhGH相似,適用于下丘腦性GH缺乏癥。
(三)胰島素樣生長因子-1
近年已用于治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好,每日皮下注射2次,每次40~80μg,生長速度每年可增加4cm以上。不良反應(yīng)有低血糖等?偟恼f來,IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺乏癥,其長程治療的安全性還不清楚。
(四)同化激素
睪酮有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用,對GH缺乏性侏儒癥雖能于使用初期身高增加,但因同時(shí)有促進(jìn)骨骺提早融合作用而致生長停止,患者最終身材仍然明顯矮小,療效很不理想。
人工合成的同化激素有較強(qiáng)的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用而雄激素作用較弱,故可促進(jìn)生長,并可減輕骨骺融合等不良反應(yīng)。臨床上常用苯丙酸諾龍,一般可在12歲后小劑量間歇應(yīng)用,每周1次,每次10~12.5mg,肌內(nèi)注射,療程以1年為宜。有時(shí)第1年內(nèi)可長高10cm左右,但以后生長減慢,最終身材仍矮小。
(五)人絨毛膜促性腺激素
能促使黃體的形成與分泌,或促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮,只適用于年齡已達(dá)青春發(fā)育期、經(jīng)上述治療身高不再增長者,每次500~1000U,肌內(nèi)注射,每周2~3次,每2~3個(gè)月為一療程,間歇2~3個(gè)月,可反復(fù)應(yīng)用1~2年。過早應(yīng)用可引起骨骺融合,影響生長。于男孩可引起乳腺發(fā)育。
繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥應(yīng)針對原發(fā)病進(jìn)行治療。
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