2013年臨床助理醫(yī)師生理學(xué)：紅細(xì)胞生理

　　1.紅細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)和功能 紅細(xì)胞(erythuocyte)是血液中數(shù)量最多的一種血細(xì)胞，正常男性每微升血液中平均約500萬個(gè)(5.0×1012/L),女性較少,平均約420萬個(gè)(4.2×1012/L).紅細(xì)胞含有血紅蛋白,因而使血液呈紅色.紅細(xì)胞在血液的氣體運(yùn)輸中有極重要的作用.在血液中由紅細(xì)胞運(yùn)輸?shù)难跫s為溶解于血漿的70倍;在紅細(xì)胞參與下,血漿運(yùn)輸二氧化碳的能力約為直接溶解于血漿的18倍(詳見第五章第三節(jié)).正常紅細(xì)胞呈雙凹圓碟形,平均直徑約8μm,周邊稍厚.這種細(xì)胞開頭的表面積與體積之比,較球形時(shí)為大,因而氣體可通過的面積也較大;由細(xì)胞中心到大部分表面的距離較短,因此氣體進(jìn)出紅細(xì)胞的擴(kuò)散距離也較短.這種形狀也有利于紅細(xì)胞的可塑性變形.紅細(xì)胞在全身血管中循環(huán)運(yùn)行,常要擠過口徑比它小的毛細(xì)血管和血竇間隙,這時(shí)紅細(xì)胞將發(fā)生卷曲變形,在通過后又恢復(fù)原狀,這種變形稱為塑性變形.表面積與體積的比值愈大,變形能力愈大,故雙凹圓碟形紅細(xì)胞的變形能力遠(yuǎn)大于異常情況下可能出現(xiàn)的球形紅細(xì)胞.紅細(xì)胞保持雙凹圓碟形需要消耗能量。

　　紅細(xì)胞膜是以脂質(zhì)雙分子層為骨架的半透膜。氧和二氧化碳等脂溶性氣體可以自由通過，尿素也可以自由透入。在電解質(zhì)中，負(fù)離子(如CI-、HCO3-)一般較易通過紅細(xì)胞膜，而正離子卻很難通過。紅細(xì)胞內(nèi)Na+ 濃度遠(yuǎn)低于細(xì)胞外，而細(xì)胞內(nèi)K+濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞外，這種細(xì)胞內(nèi)外的Na+、K+濃度差主要是依靠細(xì)胞膜上Na+泵的活動(dòng)來維持的。低溫貯存較久的血液，血漿內(nèi)K+濃度升高，就是由于低溫下代謝幾乎停止，Na+泵不能活動(dòng)的緣故。

　　紅細(xì)胞結(jié)合和攜帶氧的過程并不消耗能量，血紅蛋白中的Fe2+也不被氧化，若Fe2+被氧化成Fe3+成為高鐵血紅蛋白，即失去攜氧能力。紅細(xì)胞消耗葡萄糖，主要是通過糖酵解和磷酸戊糖旁路，所產(chǎn)生的能量(以結(jié)合于ATP的形式)主要是用于供應(yīng)細(xì)胞膜上Na+泵的活動(dòng)，用于保持低鐵血紅蛋白不致被氧化，也用于保持紅細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞的雙凹圓碟形。

　　2.紅細(xì)胞比容 紅細(xì)胞在血液中所占的容積百分比，稱為紅細(xì)胞比容(hematocritvalue),可以用分血計(jì)(hematocrit)來測定。通常是將一定量的血液與抗凝劑混勻，置于用直徑2.5mm的平底玻璃管制成的分血計(jì)中，以每分鐘3000轉(zhuǎn)的速度離心半小時(shí)，使血細(xì)胞下沉壓緊，即可測出紅細(xì)胞比容。正常成年人的紅細(xì)胞比容，男性為40%-50%，女性為37%-48%。但這是從手臂等處淺靜脈抽血測定的數(shù)值，并且這時(shí)在壓緊的紅細(xì)胞之間有很少量血漿;同時(shí)，全身各類血管中，血液的紅細(xì)胞比容值也不盡相同。

　　3.正常紅細(xì)胞生成所必需的原料和其它因素 在幼紅細(xì)胞的發(fā)育成熟過程中，細(xì)胞核的存在對(duì)于細(xì)胞分裂和合成血紅蛋白有著重要的作用。在這些階段，合成細(xì)胞核的主要構(gòu)成物質(zhì)—DNA必須有維生素B12和葉酸作為輔酶。

　　維生素B12是含鈷的有機(jī)化合物，多存在于動(dòng)物性食品中。機(jī)體對(duì)維生素B12的吸收必須要有內(nèi)因子(intrinsic factor)和R結(jié)合蛋白(Rprotein)參與。內(nèi)因子是由胃腺的壁細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白，分子量在50000-60000之間，而R(rapid)蛋白是一種電泳速度很快的血漿蛋白。在酸性的胃液中，維生素B12主要與R蛋白結(jié)合，到了小腸上段處胰蛋白酶將這種結(jié)合斷裂，維生素B12轉(zhuǎn)而與內(nèi)因子結(jié)合。內(nèi)因子有兩個(gè)活性部位，一個(gè)部位可與維生素B12結(jié)合，另一個(gè)部位則可與回腸上皮細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。在正常情況下，內(nèi)因子-B12復(fù)合物在小腸上段可保護(hù)維生素B12不受小腸內(nèi)蛋白水解酶的破壞。當(dāng)復(fù)合物運(yùn)行至回腸段，便與回腸粘膜受體結(jié)合而被吸收進(jìn)入門脈系統(tǒng)血流，一部分貯存在肝，一部分又與運(yùn)輸維生素B12的轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ(transcobalamineⅡ)結(jié)合，沿血液輸送到造血組織，參與紅細(xì)胞生成過程。當(dāng)胃的大部分被切除或胃腺細(xì)胞受損傷，機(jī)體缺乏內(nèi)因子，或體內(nèi)產(chǎn)生抗內(nèi)因子的抗體時(shí)，即可發(fā)生維生素B12吸收障礙，影響幼紅細(xì)胞的分裂和血紅蛋白合成，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血，即大細(xì)胞性貧血。

　　葉酸是以蝶酰單谷氨酸的形式吸收的。吸收之后，在雙氫葉酸還原酶的催化下，形成四氫葉酸。存在于血漿中的葉酸幾乎全是四氫葉酸的單谷氨酸鹽。但進(jìn)入組織細(xì)胞后，又通過酶促作用，再轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙劝彼猁}，才具有活性。葉酸缺乏時(shí)也引起與維生素B12缺乏時(shí)相似的巨幼紅細(xì)胞性貧血。只是在維生素B12缺乏時(shí)，還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)和消化道癥狀。

　　合成血紅蛋白還必須有鐵作為原料，每亳升紅細(xì)胞需要1mg鐵，每天需要20-25mg鐵用于紅細(xì)胞生成，但人每天只需從食物中吸收1mg(約5%)以補(bǔ)充排泄的鐵，其余95%均來自人體鐵的再利用。機(jī)體貯存的鐵主要來自于破壞了的紅細(xì)胞。衰老的紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬后，血紅蛋白被消化而釋出血紅素中的Fe2+。這樣釋出的鐵即與鐵蛋白(ferritin)結(jié)合，此時(shí)的鐵為Fe3+,聚集成鐵黃素顆粒而沉淀于巨噬細(xì)胞內(nèi)。血漿中有一種運(yùn)鐵蛋白(transferrin)，可以來往運(yùn)行于巨噬細(xì)胞與幼紅細(xì)胞之間，以運(yùn)送鐵。貯存于鐵蛋白中的Fe3+，先還原成Fe2+再脫離鐵蛋白，而后與運(yùn)鐵蛋白結(jié)合。每分子運(yùn)鐵蛋白可以運(yùn)送兩個(gè)Fe2+，運(yùn)送到幼紅細(xì)胞后，又可反復(fù)作第二次運(yùn)輸。此外，還可以通過巨噬細(xì)胞與紅母細(xì)胞直接接觸，以提供合成血紅蛋白所需的鐵。由于慢性出血等原因，體內(nèi)貯存的鐵減少，或造血功能增強(qiáng)而供鐵不夠，均可引起小細(xì)胞性貧血，這主要是合成血紅蛋白不足。此外，紅細(xì)胞生成還需要氨基酸和蛋白質(zhì)、維生素B6、B2、C、E，微量元素銅、錳、鈷和鋅等。

　　4.紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)　每個(gè)成年人體內(nèi)約有25×1012個(gè)紅細(xì)胞，每24小時(shí)便有0.8%的紅細(xì)胞進(jìn)行更新，也就是說每分鐘約有160×106個(gè)紅細(xì)胞生成;當(dāng)機(jī)體有需要時(shí)，如失血或某些疾病使紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，紅細(xì)胞的生成率還能在正�；�礎(chǔ)上增加數(shù)倍。目前已經(jīng)證明有兩種調(diào)節(jié)因子分別調(diào)制著兩個(gè)不同發(fā)育階段紅系祖細(xì)胞的生長。一種是早期的紅系祖細(xì)胞，稱為爆式紅系集落形成單位(burst forming unit-erythroid,BFU-E)，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w外培養(yǎng)中能形成很大的細(xì)胞集落，組成集落的細(xì)胞散布成物體爆炸的形狀，這種早期祖細(xì)胞的生長和在體外形成集落都依賴于一種稱為爆式促進(jìn)因子(burst promoting activitor,BPA)的刺激作用。BPA是一類分子量為25000-40000的糖蛋白，以早期紅系祖細(xì)胞BFU-E為作用的靶細(xì)胞，可能是促進(jìn)更多的BFU-E從細(xì)胞周期中的靜息狀態(tài)(G0期)進(jìn)入DNA合成期(S期)，因而使早期祖細(xì)胞加強(qiáng)增殖活動(dòng)。另一種是晚期的紅系祖細(xì)胞，稱為紅系集落形成單位(colony forming unit-erythroid,CFU-E)，它們?cè)隗w外培養(yǎng)中只能形成較小的集落。晚期紅系祖細(xì)胞對(duì)BPA不敏感，但主要接受促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的調(diào)節(jié)。促紅細(xì)胞生成素是一種熱穩(wěn)定(80℃)的糖蛋白，分子量為34000。當(dāng)組織中氧分壓降低時(shí)，血漿中的促紅細(xì)胞生成素的濃度增加，它促進(jìn)紅系祖細(xì)胞向前體細(xì)胞分化，又加速這些細(xì)胞的增殖，結(jié)果使骨髓中能合成血紅蛋白的幼紅細(xì)胞數(shù)增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞加速從骨髓釋放。早在本世紀(jì)50年代，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示了促紅細(xì)胞生成素活性的存在，以后又確定促紅細(xì)胞生成素主要由腎組織產(chǎn)生。切除雙腎后，血漿中促紅細(xì)胞生成素的濃度急劇降低。用分子生物學(xué)手段進(jìn)一步證明，從腎組織細(xì)胞中已提取出編碼促紅細(xì)胞生成素的Mrna 和Cdna，還確定促紅細(xì)胞生成素和mRNA和cDNA，還確定促紅細(xì)胞生成素基因定位在7號(hào)染色體上。近年來有跡象提示人類的某些血液病，如再生障礙性貧血是紅系祖細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素受體有缺陷所致。

　　促紅細(xì)胞生成素主要由腎組織產(chǎn)生，但腎外，如肝臟，也有小量生成。晚期腎病患者，腎臟產(chǎn)生EPO已基本停止，但體內(nèi)仍有小量EPO促使骨髓繼續(xù)產(chǎn)生紅細(xì)胞。

　　其他一些激素，包括雄激素、甲狀腺激素和生長激素，都可增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素的作用;雌激素則有抑制紅細(xì)胞生成的作用。這可能是男性的紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白量高于女性的原因。