六、寄生蟲的抗藥性
寄生蟲的抗藥性，一般是指寄生蟲與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)抗藥寄生蟲的療效降低或無(wú)效。隨著抗寄生蟲藥物的廣泛應(yīng)用，有些寄生蟲或蟲株對(duì)一些化學(xué)治療藥物產(chǎn)生了抗藥性�？顾幮缘某霈F(xiàn)直接影響著寄生蟲病的治療效果，并給寄生蟲病的控制帶來(lái)困難。
(一) 現(xiàn)狀
藥物抗性目前已成為寄生蟲病治療和控制的重要障礙之一。
目前在人體瘧原蟲蟲種中，僅卵形瘧原蟲和三日瘧原蟲尚未有對(duì)藥物抗性的報(bào)道。間日瘧原蟲紅內(nèi)期的相對(duì)抗性目前僅限于局部地區(qū)。惡性瘧的藥物抗性最為重要，不僅表現(xiàn)在抗性出現(xiàn)率、程度和地理分布上，而且還在于它能導(dǎo)致相當(dāng)高的死亡率。
自1961年首先在哥倫比亞發(fā)現(xiàn)2例惡性瘧患者對(duì)氯喹產(chǎn)生抗性，隨后抗氯喹惡性瘧的分布逐年擴(kuò)大遞增，幾乎已和該蟲種的分布相一致。92年報(bào)道95個(gè)地方性惡性瘧流行的國(guó)家和地區(qū)，已有73個(gè)報(bào)告氯喹抗性。惡性瘧原蟲除對(duì)氯喹產(chǎn)生抗性外，對(duì)其它多種抗瘧藥如磺胺、乙胺嘧啶、環(huán)氯胍(cycproguanil)、甲氟喹、氯胍(proguanil)、阿的平、奎寧、氨苯砜(dapsone)等亦產(chǎn)生了抗性。惡性瘧原蟲對(duì)與之接觸的任何抗瘧藥，似乎都有產(chǎn)生抗性的能力。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對(duì)青蒿素類藥物敏感性明顯低于其它地域的分離株。已有中國(guó)云南省惡性瘧原蟲感染對(duì)青蒿素的敏感性降低的報(bào)告。
具氯喹抗性惡性瘧原蟲流行于許多地區(qū)，而沙特阿拉伯以往一直屬于氯喹敏感地區(qū)。在1997-1998年，作為沙特阿拉伯主要瘧疾發(fā)病區(qū)的西南地區(qū)發(fā)生瘧疾暴發(fā)流行，且氯喹治療失效以及腦型瘧病例顯著增加。提示在以往氯喹敏感地區(qū)出現(xiàn)了對(duì)氯喹具抗性的惡性瘧原蟲的可能性，并由此導(dǎo)致在一流的醫(yī)療條件下仍產(chǎn)生較高的發(fā)病率和死亡率。
1989年首次披露了在巴布亞一新幾內(nèi)亞檢出間日瘧原蟲對(duì)氯喹抗性株。在印度尼西亞、緬甸和瓦努阿圖也已證實(shí)它的存在。在印度尼西亞和巴布亞一新幾內(nèi)亞的局部疫點(diǎn)，經(jīng)過(guò)一個(gè)療程25mg/kg氯喹基質(zhì)的治療后1-3周，20%-30%的間日瘧病人出現(xiàn)復(fù)燃。
用嚙齒動(dòng)物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對(duì)青蒿素的抗性時(shí)，觀察到與甲氟喹、奎寧以及氨酚喹都具有交叉抗性。
由于長(zhǎng)期服用預(yù)防劑量，使厭氧原蟲(賈第蟲、毛滴蟲、阿米巴等)處于亞死亡水平，導(dǎo)致了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。
苯并咪唑類在畜牧業(yè)中的廣泛使用已導(dǎo)致蠕蟲抗藥性的出現(xiàn)。最近，文獻(xiàn)報(bào)道了馬里(西非)抗甲苯達(dá)唑的美洲鉤蟲和澳大利亞西部抗噻嘧啶(pyrantel)的十二指腸鉤蟲，這2個(gè)社區(qū)的共同特征是：它們所處的鉤蟲高傳播率地區(qū)是相對(duì)孤僻的狀態(tài)，而且人們接觸這些藥物已長(zhǎng)達(dá)20年左右�？剐砸坏┬纬蓜t大部分將是不可逆的。
1971年,實(shí)驗(yàn)室培育出了抗奧沙尼喹(oxamniquine)/海蒽酮(hycanthone)的曼氏血吸蟲株。1973年，從巴西病人體內(nèi)分離出了天然的抗藥性蟲體，殺死抗藥性蟲體比敏感蟲體藥物濃度大1000倍。自1980年以來(lái)，多個(gè)病人在服用多劑奧沙尼喹后無(wú)效;另外，在實(shí)驗(yàn)室分離出來(lái)自波多黎各、巴西和利比里亞的抗藥株，并在體外分離出抗藥的曼氏血吸蟲蟲株。
1995年,塞內(nèi)加爾北部嚴(yán)重曼氏血吸蟲病疫區(qū)出現(xiàn)了吡喹酮低治愈率。從當(dāng)?shù)芈蒹w內(nèi)分離出對(duì)吡喹酮有相對(duì)抗性的蟲株。有人于1999年從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)兩方面證實(shí)了埃及農(nóng)村人群的曼氏血吸蟲分離株對(duì)吡喹酮的抗藥性。
伊維菌素1981年獲準(zhǔn)注冊(cè)，并在60多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于人及其它哺乳動(dòng)物寄生蟲病的防治。目前在山羊和綿羊體內(nèi)的線蟲中檢測(cè)到對(duì)伊維菌素的抗性，是大劑量伊維菌素多年廣泛應(yīng)用的結(jié)果，此抗性是穩(wěn)定的。
治療蠕蟲感染的藥物只有少數(shù)幾種化合物，而抗性的發(fā)展和傳播已降低了多數(shù)常用藥的價(jià)值并減少治療的選擇。發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新抗寄生蟲藥已成戰(zhàn)略的必需。
(二) 影響抗藥性產(chǎn)生的因素
與治療其它疾病的藥物相比，抗寄生蟲病藥物尚屬有限。因此了解和研究影響抗寄生蟲病藥物抗性產(chǎn)生的因素，預(yù)防或減緩藥物抗性的產(chǎn)生，保護(hù)有限的抗寄生蟲病藥物的有效性，是勢(shì)在必行，也是可行的。目前的研究主要集中在瘧原蟲。
1.藥物壓力
抗藥性的產(chǎn)生是蟲株在強(qiáng)大的藥物選擇壓力下出現(xiàn)的一種適應(yīng)性反應(yīng)。經(jīng)常性地用同一種藥物進(jìn)行反復(fù)治療，可增加對(duì)寄生蟲種群的藥物壓力并可加快蟲體對(duì)攜帶抗性基因的選擇;半衰期長(zhǎng)的藥物在它的濃度降到臨界閾值之下時(shí)，便長(zhǎng)時(shí)間地成為不良的藥物壓力等。治療劑量的不足、時(shí)間不夠(不適當(dāng)?shù)寞煶�、隨意服藥、服藥不配合等)，或在原先敏感群體中不正常個(gè)體的藥效學(xué)參數(shù)等，是造成這種狀況的原因。藥物壓力是抗性產(chǎn)生的基本前提，而抗性出現(xiàn)的強(qiáng)度和擴(kuò)散的速度取決于與寄生蟲、藥物和與人有關(guān)的各種因素。下面僅就瘧原蟲為例加以說(shuō)明。
惡性瘧原蟲自然種群是由遺傳決定的對(duì)藥物敏感性程度不同的混合體。在這“未受外界干擾”的種群中，對(duì)藥物敏感性的個(gè)體呈對(duì)數(shù)濃度正態(tài)分布。敏感分離株包含了對(duì)最低有效濃度敏感的大部分原蟲。在宿主體內(nèi)受損的原蟲及其所寄生的細(xì)胞將被非特異性和特異性免疫機(jī)制所識(shí)別并清除，從而達(dá)到根治。然而，常有小部分原蟲能在高于此濃度下存活。這些原蟲在發(fā)育過(guò)程中也受到傷害和抑制，但當(dāng)停用藥物后，原蟲即又緩慢恢復(fù)并終將正常地分裂,即選擇出抗性。最低有效濃度隨獲得性免疫的程度而變化，并隨免疫程度的增強(qiáng)而減小。
如果一個(gè)原蟲種群暴露在低于最低有效濃度的藥物濃度下，藥物將清除敏感分離株種群而留下能夠抵抗此濃度的個(gè)體。這就構(gòu)成比用藥前敏感性更低新種群的選擇。由于原蟲對(duì)藥物的反應(yīng)是遺傳所決定的，新的種群將在沒(méi)有進(jìn)一步的藥物壓力下保持其對(duì)藥物的反應(yīng)方式。然而對(duì)于更新的藥物壓力，將產(chǎn)生進(jìn)一步的選擇，導(dǎo)致抗性的加強(qiáng)。
藥物的亞治愈血濃度最易導(dǎo)致抗藥蟲株的殘存，這些蟲株也就容易產(chǎn)生抗藥性突變。大多數(shù)使用中的抗瘧藥都具有長(zhǎng)半衰期，因此瘧原蟲不可避免地要接觸亞治愈濃度相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間。半衰期長(zhǎng)的藥物在它的濃度降到臨界閾值之下時(shí)，便長(zhǎng)時(shí)間地成為不良的藥物壓力，瘧原蟲暴露在此血液藥物濃度下，被抑制但不能被清除，即可選擇性地產(chǎn)生抗藥性。
群體治療(mass drug administration,MDA)最廣泛而普遍的形式是藥鹽(medicated salt)的使用。藥鹽尤其是使用低于治療量的劑量，可能造成最大限度的抗性選擇壓力。例如，因惡性瘧原蟲對(duì)乙氨嘧啶藥鹽很快產(chǎn)生抗性而停服此藥;氯喹藥鹽食用了更長(zhǎng)時(shí)間亦以同樣理由而放棄MDA。由于MDA食用藥量變異很大，藥物的損失和非藥鹽的私下交易，使在人群中產(chǎn)生了十分廣泛的程度不同的藥物水平�？孤揉瓙盒辕懙牡谝粋�(gè)病例事實(shí)上直接來(lái)自或靠近使用氯喹藥鹽的地區(qū)。非洲國(guó)家進(jìn)行MDA所導(dǎo)致高度的藥物壓力，不到10年氯喹抗性傳遍整個(gè)熱帶非洲。
假定性治療是在未作出明確診斷之前，常給予低于正常劑量的藥物，這顯然是誘發(fā)抗性的有效手段。個(gè)體的非全效治療也能加速了抗性原蟲種群的選擇和傳播，尤其是當(dāng)大量瘧疾病人被檢出并給予治療時(shí)，由于病人不能完成全效治療，留下的經(jīng)過(guò)選擇后的抗性原蟲仍可以傳播。泰國(guó)在用低于治療劑量的磺胺多辛-乙氨嘧啶進(jìn)行假定性治療，已出現(xiàn)了上述情況。
在外棲性媒介地區(qū)，流動(dòng)又無(wú)居室的移民是構(gòu)成抗藥性惡性瘧選擇和擴(kuò)散的特殊危險(xiǎn)人群。泰柬邊境地區(qū)便是最好的例子。那里采寶石者、不法商人和秘密軍隊(duì)等暴露在較強(qiáng)的且未被抑制的傳播中，而且使用效果很差的藥物，以致各種藥物逐個(gè)選育出高度的抗性。
另一個(gè)重要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是藥物的清除半衰期。在瘧疾傳播強(qiáng)度大的地區(qū)，人與惡性瘧原蟲長(zhǎng)期接觸可產(chǎn)生一定程度的免疫，這種免疫可縮短原蟲的壽命和增強(qiáng)抗瘧藥的療效。據(jù)此理論可在高瘧區(qū)采用低(單)劑量氯喹治療方案。若無(wú)新感染，經(jīng)有效治療后可達(dá)到根治，即使對(duì)藥物敏感性降低的原蟲也不會(huì)存留下來(lái)。但是，在低水平抗性下，當(dāng)病人在前一次感染治療后，體內(nèi)仍有低于有效濃度的抗瘧藥物存在時(shí)，又獲得新的感染，此時(shí)藥物壓力是存在的。這種壓力是藥物消除動(dòng)力學(xué)和再感染發(fā)生頻率二者相互作用的結(jié)果。此時(shí)，將發(fā)生藥物誘發(fā)的選擇而降低敏感性。最近在泰柬邊境和泰緬邊境出現(xiàn)甲氟喹的抗性即是如此。在熱帶非洲，氯喹抗性顯然為群體免疫所掩蓋，該地區(qū)首例氯喹抗性惡性癥患者是從返回歐洲或美國(guó)的無(wú)免疫旅游者中檢測(cè)到的。
藥壓在人和蚊媒兩種宿主中均可發(fā)生。外棲性媒介通常是有效控制瘧疾的障礙，大劣按蚊就是一例。實(shí)驗(yàn)觀察斯氏按蚊和大劣按蚊對(duì)抗氯喹惡性瘧原蟲有較高的感受性，即瘧原蟲孢子增殖力增強(qiáng)。以大劣按蚊為媒介的東南亞和南美洲地區(qū)，抗氯喹惡性瘧擴(kuò)散較快，可能與媒介因素有關(guān)。滅蚊措施的效果欠佳和媒介控制費(fèi)用的急劇增加，使得許多國(guó)家放任自流或無(wú)計(jì)劃地使用抗瘧藥。因而增強(qiáng)了藥壓又未能抑制轉(zhuǎn)播，兩者相互作用，加速了抗性的選擇和擴(kuò)散。
在中低度傳播、人群免疫力低的地區(qū)，不徹底的治療使臨床癥狀解除而原蟲未清除(帶蟲者)。因?yàn)閹x者摻在人群中起進(jìn)一步傳播作用的就是這些對(duì)藥物敏感性降低了的原蟲。泰國(guó)1982～1984年奎寧敏感性的急劇下降就是此現(xiàn)象的例證，經(jīng)奎寧治療的病例約有32%未能治愈，可能就是由于抗藥性，這部分病人成為進(jìn)一步傳播的傳染源。抗性貯存宿主的持續(xù)存在，可能突然破壞由尚為滿意的抗瘧措施維持的脆弱平衡，造成抗性惡性瘧的暴發(fā)。
毫無(wú)疑問(wèn)，抗青蒿素的抗性遲早會(huì)發(fā)生。青蒿素及其衍生物使用的增多，治療方案不完整和不加監(jiān)測(cè)都可能是危險(xiǎn)因素。東南亞某些國(guó)家因人群免疫力較弱而使用青蒿素最多，再加上人口流動(dòng)使其臨時(shí)處于高密度感染的危險(xiǎn)之中，這些因素已促使其它抗瘧藥的抗性產(chǎn)生，對(duì)青蒿素也會(huì)發(fā)生類似情況。
由于長(zhǎng)期服用預(yù)防劑量，使厭氧原蟲處于亞死亡水平，導(dǎo)致了甲硝咪唑抗藥性的產(chǎn)生。
吡喹酮已廣泛用于各種血吸蟲感染的治療。實(shí)驗(yàn)研究顯示，血吸蟲經(jīng)數(shù)代重復(fù)暴露于亞治療量的吡喹酮可產(chǎn)生抗藥性。在埃及大規(guī)模重復(fù)使用吡喹酮已逾10年，因此產(chǎn)生了抗藥性。
苯并咪唑(BZ)類驅(qū)蟲藥的成功給寄生蟲種群施以巨大的選擇性壓力，并引起抗性的產(chǎn)生，尤其在反芻動(dòng)物，最明顯的是羊的胃腸道寄生蟲。
伊維菌素的抗性是由于大劑量多年廣泛應(yīng)用的結(jié)果。
2.交叉抗性
瘧原蟲幾乎可能對(duì)每一種抗瘧藥都產(chǎn)生了耐藥性。同類藥物之間的交叉耐藥使這個(gè)問(wèn)題更加嚴(yán)重。不同藥物敏感性之間的關(guān)聯(lián)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)�？汞懰幖追哂信c氯喹、奎寧和鹵泛曲林共有的喹啉結(jié)構(gòu)，故可能存在交叉抗性。體外實(shí)驗(yàn)證明，甲氟喹藥壓下可以引起甲氟喹和鹵泛曲林抗性，在鹵泛曲林藥壓下，可引起鹵泛曲林、甲氟喹與喹啉的敏感性降低。在甲氟喹常規(guī)應(yīng)用之前已有瘧原蟲對(duì)其耐藥性的報(bào)道，現(xiàn)已嚴(yán)重阻礙該藥在東南亞一些地區(qū)的應(yīng)用。在泰國(guó)報(bào)道了對(duì)鹵泛曲林治療失敗的病例，如再用甲氟喹治療，其療效較之未經(jīng)鹵泛曲林治療者為差;在許多熱帶地區(qū)引進(jìn)乙胺嘧啶后，間日瘧、惡性瘧對(duì)抗葉酸類化合物的耐藥性發(fā)展迅速;當(dāng)阿托喹酮單獨(dú)使用于臨床前期時(shí)，28%的病人出現(xiàn)了復(fù)燃。
實(shí)驗(yàn)室研究顯示，抗甲氟喹蟲株似乎對(duì)青蒿素也不太敏感。這可能與兩種藥物具有協(xié)同作用有關(guān)，現(xiàn)場(chǎng)觀察支持實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果。
用嚙齒動(dòng)物模型體內(nèi)誘發(fā)抗氯喹約氏瘧原蟲株對(duì)青蒿素的抗性時(shí)，觀察到與甲氟喹、奎寧以及阿莫地喹都具有交叉抗性。東南亞地區(qū)的多藥抗性惡性瘧原蟲分離株對(duì)青蒿素類藥物敏感性明顯低于其它地域的分離株。
小鼠實(shí)驗(yàn)證明血吸蟲對(duì)結(jié)構(gòu)同系物奧沙尼喹和海恩酮有交叉抗性。
(三) 對(duì)策
為了保持有效，藥物必須維持足夠的濃度和服用時(shí)間，以期在寄生蟲生存期限內(nèi)達(dá)到殺滅所有蟲體。單純藥物因素常常不能殺死所有的蟲體。所以，療效還取決于免疫反應(yīng)。無(wú)寄生蟲病史機(jī)體的免疫力不強(qiáng)，且主要是非特異性的。寄生蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，能促進(jìn)藥物的作用。對(duì)于完全敏感的蟲種，宿主、藥物和寄生蟲之間的相互作用在根治過(guò)程中可能是有效的，若有藥物動(dòng)力學(xué)因素或寄生蟲抗性時(shí)，原先的相互作用可能就不適應(yīng)了。此時(shí)，臨床藥效減弱，需要一種有效的替換藥物。在等待利用新的作用機(jī)制研制新藥的同時(shí)，應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)保護(hù)這些極少數(shù)有用的藥物。
1.更科學(xué)和有效地應(yīng)用現(xiàn)有藥物 最好地利用和控制使用現(xiàn)有的藥物，延長(zhǎng)這些藥物對(duì)寄生蟲的有效期，以及保護(hù)有限的幾種可利用的新藥不致使抗性迅速發(fā)展而很快失去效應(yīng)�？刹扇。�
(1)國(guó)家政府統(tǒng)一藥物的供應(yīng)、分配和管理，確保藥物的質(zhì)量，規(guī)范使用藥物(提高依從性、全效治療等)等;
(2)限制MDA：在確實(shí)需用MDA的地區(qū)，有控制地替換使用藥物，并進(jìn)行療后追蹤等;
(3)控制使用長(zhǎng)半衰期藥物：過(guò)去，在體內(nèi)能長(zhǎng)時(shí)間保持是作為抗瘧藥1個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)橹委熤?次或少次藥物較易遵守，而且能每星期給藥1次作為預(yù)防;短半衰期藥物需要多次給藥，并需要長(zhǎng)療程，常由于依從性差導(dǎo)致治療失敗。例如服奎寧后常出現(xiàn)輕度副反應(yīng)，使用者通常難以堅(jiān)持5-7天的療程。但短半衰期藥物亞治愈濃度存在的時(shí)間短，甚至當(dāng)處方不能很好控制時(shí)，也只有很小的選擇壓力，所以耐藥株的出現(xiàn)是緩慢的。
2.聯(lián)合用藥 對(duì)不同作用類型藥物的聯(lián)合應(yīng)用是阻止抗藥性出現(xiàn)的合理途徑。聯(lián)合化療中藥物應(yīng)該具有相容的藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)，沒(méi)有不良的藥理學(xué)相互作用及另外的毒性。目前有幾種聯(lián)合用藥治療瘧疾的方案，抗葉酸藥物聯(lián)合是由于多位點(diǎn)抑制葉酸合成途徑的需要，這種聯(lián)合用藥具有增效作用。例如周效磺胺/乙胺嘧啶聯(lián)合曾經(jīng)非常成功。近來(lái)阿托喹酮/氯胍聯(lián)合治療的嘗試，青蒿琥酯/甲氟喹或蒿甲醚/鹵泛群(lumefantrine)聯(lián)用，顯示出強(qiáng)大的抗多藥抗性惡性瘧原蟲感染的效力。在泰國(guó)發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)合使用不但能延緩抗甲氟喹抗性的發(fā)生，因聯(lián)合用藥確保了高治愈率，因此產(chǎn)生抗性突變的選擇壓力明顯減弱;還能減少嚴(yán)重抗甲氟喹地區(qū)的瘧疾傳播，因青蒿琥酯降低了配子體血癥密度，減少了傳播，從而減少了抗性擴(kuò)散的選擇壓力。乙胺嗪/伊維菌素、乙胺嗪/阿苯達(dá)唑和阿苯達(dá)唑/伊維菌素聯(lián)合治療淋巴絲蟲病很有效。單用伊維菌素或阿苯達(dá)唑治療鞭蟲病，效果不很理想，但單劑量阿苯達(dá)唑/伊維菌素聯(lián)用是治療鞭蟲病的有效方法之一。
3.逆轉(zhuǎn)寄生蟲的抗藥性 使之恢復(fù)對(duì)原已不敏感的藥物的敏感性。這在瘧疾方面已有一些有希望的報(bào)道。例如異博定(verapamil)、氯丙嗪(chlorothiazide)、硫氮卓酮(diltiazem)和丙咪嗪(Imipramine)等可逆轉(zhuǎn)惡性瘧抗氯喹抗性;
4.改善宿主的免疫狀況 借助和利用免疫機(jī)制，改善宿主的免疫狀況，以增強(qiáng)寄生蟲感染的化療效果。早在1909年，就有學(xué)者注意到藥物與免疫反應(yīng)具有聯(lián)合作用。隨后陸續(xù)報(bào)道了有關(guān)化療的免疫依賴性。若瘧疾患者曾有機(jī)會(huì)獲得一些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，反復(fù)感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量顯著低于那些無(wú)免疫力患者所需的治愈劑量。當(dāng)引入瘧疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來(lái)提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸蟲、瘧疾和錐蟲病等的化療效果。因此，可借助其它疾病的免疫治療方法，給予免疫血清或免疫球蛋白、白細(xì)胞介素(IL)和干擾素(IFN)等改善宿主的免疫狀況，提高藥物的驅(qū)蟲效果 。
5.消除單純以化療抗瘧的方式，應(yīng)當(dāng)同時(shí)采取防制媒介措施。
6.應(yīng)重視新藥的不斷研究和對(duì)現(xiàn)有藥物劑型與療程的改進(jìn)。
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