一、抗寄生蟲藥物治療的意義
防治寄生蟲病藥物應(yīng)用的目的，在于消滅人(或家畜)體內(nèi)的寄生蟲，它不僅可以治愈或減輕病情，促進(jìn)人體健康，而且可減少由這些寄生蟲引起的發(fā)病率。盡管化療后可能會(huì)發(fā)生再感染，但可使疾病獲得短期緩解，有助于生活質(zhì)量的提高;并且，有效治療能夠消滅傳染源，切斷傳播途徑，預(yù)防寄生蟲感染。在寄生蟲病的防治工作中起到重要的作用。
二、化學(xué)治療中藥物、寄生蟲與宿主間的相互關(guān)系
化學(xué)治療中藥物、寄生蟲與宿主間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系。首先，藥物可以通過不同機(jī)制抑制、消滅體內(nèi)的寄生蟲，而寄生蟲在強(qiáng)大的藥物選擇壓力下出現(xiàn)了抗藥性;其次，藥物在體內(nèi)能否充分發(fā)揮其抗寄生蟲作用，與其在體內(nèi)被吸收、分布和代謝密切相關(guān)。如要驅(qū)除腸道內(nèi)寄生蟲，應(yīng)盡量減少藥物的吸收以保持腸道內(nèi)的藥物濃度;如要消滅血液或組織內(nèi)寄生蟲，則必須促進(jìn)藥物的吸收并分布至寄生部位。而理想的抗寄生蟲藥物，應(yīng)對(duì)體內(nèi)寄生蟲有高度的選擇性，并對(duì)宿主本身無毒性。目前所用藥物還都不能符合這個(gè)理想，在有效劑量時(shí)，對(duì)于宿主都表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng);再次，單純藥物因素常常不能殺死所有的寄生蟲，療效還依賴于體內(nèi)免疫反應(yīng)。例如無瘧史機(jī)體的免疫力不強(qiáng)，且主要是非特異性的。原蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，能促進(jìn)藥物的作用，即使在中度抗性原蟲存在的情況下，也能達(dá)到滿意的治療效果。而由于藥物作用后，寄生蟲大量死亡，釋放出較多的異性蛋白導(dǎo)致宿主產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。因此，我們必須了解藥物、宿主和寄生蟲三者之間的關(guān)系，掌握其規(guī)律，以便充分發(fā)揮藥物的治療作用，而減少不良反應(yīng)。
三、抗寄生蟲藥物的作用機(jī)制
藥物可以通過不同機(jī)制損害寄生蟲。一種藥物亦可能有多種作用方式�，F(xiàn)多以干擾寄生蟲的生化代謝過程來解釋。茲將幾種主要方式簡(jiǎn)介如下：
(一)抗葉酸代謝
瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用。乙胺嘧啶對(duì)瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，阻斷二氫葉酸還原為四氫葉酸，阻礙核酸的合成。磺胺類與砜類與對(duì)-氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫喋酸合成酶結(jié)合部位，后者催化對(duì)氨基苯甲酸與磷酸化喋啶的縮合反應(yīng)以生成二氫喋酸。二氫喋酸再轉(zhuǎn)變成二氫葉酸，后者作為輔助因子參與形成核酸合成所需的嘌呤前體。
(二)影響能量轉(zhuǎn)換
伯氨喹能抑制原蟲線粒體的氧化作用，使蟲體攝氧量減少，嚴(yán)重破壞其糖代謝和氧化過程。甲硝唑(metronidazole)抑制原蟲(阿米巴、賈第蟲、結(jié)腸小袋纖毛蟲、利什曼原蟲)的氧化還原反應(yīng)，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂而死亡。吡喹酮對(duì)蟲體糖代謝有明顯抑制作用，影響蟲體攝入葡萄糖，促進(jìn)糖原分解，使糖原明顯減少或消失(致能源耗竭)，從而殺滅蟲體。阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑等苯并咪唑類藥物抑制線蟲對(duì)葡萄糖的攝取，減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長(zhǎng)發(fā)育。氯硝柳胺(niclosamide)抑制絳蟲線粒體內(nèi)ADP的無氧磷酸化，阻礙產(chǎn)能過程，也抑制葡萄糖攝取，使蟲體退變死亡。左旋咪唑(levamisole)能選擇性地抑制線蟲蟲體肌肉內(nèi)的琥珀酸脫氫酶，影響蟲體肌肉的無氧代謝，使蟲體麻痹，隨腸蠕動(dòng)而排出。
(三)抑制蛋白質(zhì)合成
青蒿素及其衍生物能抑制異亮氨酸摻入瘧原蟲蛋白質(zhì)，從而抑制瘧原蟲蛋白質(zhì)合成。喹啉類藥物(氯喹等)是通過抑制滋養(yǎng)體分解血紅蛋白，使瘧原蟲不能從分解的血紅蛋白中獲得足夠的氨基酸，進(jìn)而影響瘧原蟲蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗瘧效應(yīng)。
(四)引起膜的改變
氯喹、奎寧、甲氟喹、氨酚喹(basoquin)等與感染紅細(xì)胞產(chǎn)生的鐵卟啉結(jié)合形成復(fù)合物，蓄積于感染紅細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致瘧原蟲和感染紅細(xì)胞膜的損傷。乙胺嗪破壞微絲蚴表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機(jī)制的破壞。青蒿素類似依賴于其分子中的內(nèi)過氧橋的存在以損傷原蟲膜，并最終形成自噬泡。哌嗪(piperazine)可改變蟲體肌細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，使蟲體肌肉超極化，抑制神經(jīng)-肌肉傳遞，致蟲體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動(dòng)排出。伊維菌素刺激蟲體神經(jīng)突觸釋放r-氨基丁酸和增加其與突觸后膜受體結(jié)合，提高細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性，造成神經(jīng)肌肉間的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯使蟲體麻痹死亡。吡喹酮能促進(jìn)蟲體對(duì)鈣的攝入，使其體內(nèi)鈣的平衡失調(diào)，影響肌細(xì)胞膜電位變化，使蟲體攣縮;并損害蟲體表膜，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機(jī)制的破壞。
(五)抑制核酸合成
氯喹通過喹啉環(huán)與瘧原蟲DNA中的鳥嘌呤、胞嘧啶結(jié)合，插入DNA雙股螺旋結(jié)構(gòu)之間，從而抑制了DNA的復(fù)制。還原的甲硝唑可引起易感細(xì)胞(陰道滴蟲)DNA喪失雙螺旋結(jié)構(gòu)，DNA斷裂，喪失其模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。戊烷脒(pentamidine)干擾RNA 和DNA合成，為抗銻性黑熱病的治療藥。4-氨基喹啉類能明顯抑制核酸前體物摻入到瘧原蟲的DNA和RNA。
(六)干擾微管的功能
苯并咪唑類藥物的作用機(jī)制是選擇性地使線蟲的體被和腦細(xì)胞中的微管消失，抑制蟲體對(duì)葡萄糖的攝取;減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長(zhǎng)發(fā)育。
四、化療的免疫依賴性
單純藥物因素常常不能殺死所有的原蟲。所以，療效還取決于免疫反應(yīng)。無瘧史機(jī)體的免疫力不強(qiáng)，且主要是非特異性的。原蟲感染后，將產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，能促進(jìn)藥物的作用，即使在中度抗性原蟲存在的情況下，也能達(dá)到滿意的治療效果。最近在印尼和伊里安賈亞，用磺胺多辛(sulfadoxine)-乙氨嘧啶治療也說明了這一點(diǎn)。早在1909年，就有學(xué)者注意到藥物與免疫反應(yīng)具有聯(lián)合作用。隨后陸續(xù)報(bào)道了有關(guān)化療的免疫依賴性。若瘧疾患者曾有機(jī)會(huì)獲得一些免疫力，抗瘧藥的化療可能更有效。在瘧疾流行區(qū)，反復(fù)感染的患者所需抗瘧藥治愈劑量顯著低于那些無免疫力患者所需的治愈劑量。當(dāng)引入瘧疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗瘧藥的劑量來提高治愈率。免疫力低下可降低包括血吸蟲、瘧疾和錐蟲病等的化療效果。對(duì)感染血吸蟲和瘧疾的免疫力低下宿主在用藥物治療的同時(shí)，給予免疫血清或免疫球蛋白，可獲得較高的治愈率。
五、抗寄生蟲藥物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)
凡不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)稱為藥物不良反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。理想的抗寄生蟲藥物，應(yīng)對(duì)體內(nèi)寄生蟲有高度的選擇性，并對(duì)宿主本身無毒性。目前所用藥物還都不能符合這個(gè)理想，在有效劑量時(shí)，對(duì)于宿主或多或少都表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng)。
(一) 藥物本身引起的毒、副反應(yīng)
由于藥物選擇性低，常用劑量時(shí)難以避免，反應(yīng)的輕重與藥物劑量有密切關(guān)系，劑量愈大，反應(yīng)也愈重。例如氯喹對(duì)視網(wǎng)膜損害及對(duì)心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)的抑制作用;奎寧大劑量易致第八對(duì)腦神經(jīng)及視神經(jīng)損害，有抑制心臟作用及致畸作用;甲硝唑?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)的毒性作用及致畸作用等。
(二) 變態(tài)反應(yīng)
常見于過敏體質(zhì)病人，反應(yīng)嚴(yán)重程度差異很大，與劑量無關(guān)。致敏原可能是藥物本身或?yàn)槠浯x物,最常見的癥狀是發(fā)熱和皮疹。例如氯喹可引起皮膚干燥、瘙癢和皮疹，甚至剝脫性皮炎;青蒿素引起皮疹;甲硝唑可引起蕁麻疹、瘙癢;吡喹酮引起瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng);哌嗪過敏患者可發(fā)生濕疹樣皮膚反應(yīng)、流淚、流涕、咳嗽及支氣管痙攣等。
(三) 治療性休克
這也是一種過敏反應(yīng)，但并非由于藥物直接產(chǎn)生，而是由于藥物作用后，寄生蟲大量死亡的崩解產(chǎn)物所致。如吡喹酮治療腦囊蟲病時(shí)，蟲體的死亡可引起劇烈頭痛、低熱、癲癇，甚至發(fā)生過敏性休克等。
(四) 特異質(zhì)反應(yīng)
少數(shù)特異質(zhì)人體對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。例如伯氨喹對(duì)少數(shù)特異質(zhì)者可發(fā)生急性溶血性貧血，這是由于患者紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，影響了紅細(xì)胞內(nèi)的遞氫過程，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽生成減少，從而使紅細(xì)胞不能抗御伯氨喹的羥化代謝產(chǎn)物的氧化破壞而發(fā)生溶血�？鼘幙墒股贁�(shù)特異質(zhì)者發(fā)生急性溶血反應(yīng)。
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