2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：藥物一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

　　從生理學(xué)看，體液被分為血漿、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液幾個(gè)部分。為了說明藥動(dòng)學(xué)基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機(jī)體為一個(gè)整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時(shí)達(dá)到平衡(一室模型)。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCn.C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時(shí)間。由于C為單位血漿容積中的藥量(A)，故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-order kinetics)，n=1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)(first-order kinetics)，藥物吸收時(shí)C(或A)為正值，消除時(shí)C(或A)為負(fù)值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動(dòng)力學(xué)公式比較常用，故以此為例如以推導(dǎo)和說明。

　　一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

　　當(dāng)n=1時(shí)，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù) (elimination rate constant)。將上式積分得

　　可見按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。消除速率常數(shù)(ke)的單位是h-1，它不表示單位時(shí)間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時(shí)消除50%(如果t1/2=1小時(shí)則表示每小時(shí)消除50%)。按t1/2=0.693/ke計(jì)算t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%.再按 計(jì)算，1小時(shí)后體內(nèi)尚存60.7%.絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t時(shí)后尚存

　　當(dāng)n=5時(shí)，At≈3%A0，即經(jīng)過5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個(gè)t1/2給藥一次(A0)，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)逐漸累積，經(jīng)過5個(gè)t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)(steady state)：

　　當(dāng)n=5時(shí)，At≈97%A0.這一時(shí)間，即5個(gè)t1/2不因給藥劑量多少而改變。

　　藥物自體內(nèi)消除的一個(gè)重要指標(biāo)是血漿清除率(plasma clearance，Cl)，是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L.h-1(也有人用ml.min-1，和肌酐消除率一致)或按體重計(jì)算 L.kg-1.h-1.按定義，CL=RE/Cp，RE是消除速率(rate of elimination)，即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量，Cp為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume of distribution， Vd)計(jì)算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及(或)在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測Cp，作時(shí)量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時(shí)延升至和Y軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時(shí)的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0(圖3-7)。按RE=keA，Cp=A/Vd，故Cl=keVd.在一級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，Vd及Cl是兩個(gè)獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和(或)腎功能，在肝和(腎)功能不足時(shí)Cl值會(huì)下降，因?yàn)镃l是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級(jí)動(dòng)力學(xué)的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。

　　Cl值實(shí)際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp，繪出時(shí)量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因?yàn)锳UC=C0/ke，代入即得。