2013年初級(jí)護(hù)師生理學(xué)輔導(dǎo)知識(shí)：中樞神經(jīng)遞質(zhì)

　　20世紀(jì)70年代中期，J.Hughes等證明，腦內(nèi)存在一種能與阿片受體相結(jié)合的內(nèi)源性肽類物質(zhì)--腦啡肽。從此神經(jīng)肽的研究有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了幾十種神經(jīng)肽。神經(jīng)遞質(zhì)分類中，每種神經(jīng)遞質(zhì)都能在中樞內(nèi)找到，都屬于中樞神經(jīng)遞質(zhì)。因此，與外周神經(jīng)遞質(zhì)相比，中樞神經(jīng)遞質(zhì)的種類要多得多。

　　1.興奮性氨基酸(EAA)

　　EAA包括Glu (谷氨酸) 及天門冬氨酸(Aspartic acid)兩種。這里僅就Glu的某些特性作一簡(jiǎn)要的介紹。Glu是哺乳類動(dòng)物腦內(nèi)含量最高的氨基酸。1954年Hayashi首先報(bào)道Glu對(duì)大腦皮層具有興奮作用。但當(dāng)時(shí)并未證明Glu是一種神經(jīng)遞質(zhì)。60年代不少研究證明Glu對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎所有神經(jīng)元都有興奮作用。但Glu是否為一種神經(jīng)遞質(zhì)仍有爭(zhēng)論。這是由于Glu本身參與細(xì)胞的代謝，因此首先要區(qū)別究竟這些作用是代謝作用還是遞質(zhì)作用。進(jìn)入80年代，由于發(fā)現(xiàn)了很多選擇性很高的Glu 激動(dòng)劑和拮抗劑，對(duì)它的神經(jīng)遞質(zhì)作用才逐漸得到公認(rèn)。由于它與學(xué)習(xí)、記憶、腦損傷以及一些臨床疾病如舞蹈病、癲癇等有密切關(guān)系而受到廣泛注意。 進(jìn)入90年代，它的各類受體基因都已全部克隆成功，從而大大推進(jìn)了這方面的研究。

　　(1)代謝：Glu不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦，因此腦內(nèi)的Glu都是在腦內(nèi)自行合成的。合成Glu的途徑很多。目前認(rèn)為作為神經(jīng)遞質(zhì)的Glu主要來(lái)自谷氨酰胺，經(jīng)過(guò)酶脫去氨基而形成。Glu在細(xì)胞內(nèi)也可以在酶的作用下，加氨基形成谷氨酰胺，參加代謝。��

　　(2)貯存、釋放及重吸收：Glu在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)主要貯存在囊泡之中。囊泡中Glu的含量可以達(dá)到100μmol/L，比胞漿中的Glu高10倍。它的釋放是以胞吐方式進(jìn)行的，是一種Ca2+依賴釋放。Glu的重吸收有十分重要的生理和病理學(xué)意義。過(guò)高的Glu對(duì)細(xì)胞可以產(chǎn)生毒性作用而損傷細(xì)胞。神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞膜上存在效率很高的重吸收機(jī)制，將細(xì)胞外的Glu重吸收進(jìn)入神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。這種重吸收可以很快降低胞外Glu的濃度。進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)的Glu可以再貯存于囊泡之中得到再利用。小兒腦的血腦屏障發(fā)育不健全，外周的Glu可以進(jìn)入腦，而腦內(nèi)的重吸收機(jī)制又不發(fā)達(dá)，因此食用味精谷氨酸單鈉(MSG)后有可能對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。成年人的血腦屏障很健全，腦內(nèi)重吸收的機(jī)制又很發(fā)達(dá)，因此味精不致引起不良反應(yīng)。

　　谷氨酸受體亞型(3)受體：Glu受體可以分成很多亞型(圖)。隨著人們對(duì)受體研究的深入，受體分型也在不斷變化。目前認(rèn)為Glu受體可以分成四類： NMDA(N-met-D-asparate，N-甲基-D-天門冬氨酸)型、非NMDA型、L-AP4(L-2-aminophosphonobutyric acid，L-2-氨基磷酸基丁酸)型及 親代謝型受體。各類亞型還可以進(jìn)一步分成不同的亞型。過(guò)去還有一種QA(quisqualic acid，使君子氨酸)型受體，后來(lái)將這類受體重新命名為AMPA受體，因此近期的文獻(xiàn)中已不再提QA受體。

　　NMDA及非NMDA受體的基因都已克隆成功。從分子結(jié)構(gòu)上看，這類受體的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。是 NMDA受體的圖解。Glu與NMDA受體 結(jié)合后可以打開離子通道，Na+及Ca2+由膜外進(jìn)入膜內(nèi)。在受體外面以及通道內(nèi)部還有一些能與Zn2+，甘氨酸(Gly)， Mg2+和某些藥物(PCP、MK801)相結(jié)合的位點(diǎn)。這些物質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后可以改變受體的功能，從而調(diào)節(jié)通道的開和關(guān)。NMDA受體是一個(gè)非常復(fù)雜的受體，并不要求同學(xué)掌握它的各種調(diào)節(jié)方式，而是以此說(shuō)明一個(gè)受體的功能可以受到很多活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)。

　　(4)作用：Glu廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，幾乎對(duì)所有神經(jīng)元有興奮作用。它對(duì)神經(jīng)元的興奮作用不能被河豚魚毒素所阻斷，因此不像是對(duì)快速鈉通道的開閉起調(diào)節(jié)作用。由于它具有廣泛的興奮作用，而且分布廣泛，因此有人認(rèn)為它是神經(jīng)系統(tǒng)中最基本的一類傳遞信息的神經(jīng)遞質(zhì)。

　　腦內(nèi)有一種長(zhǎng)時(shí)程加強(qiáng)作用(long term potentiation，LTP)。例如當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某一部位受到一定形式的電刺激后，可以加強(qiáng)另一部位神經(jīng)元對(duì)刺激的反應(yīng)性。當(dāng)電刺激停止后很長(zhǎng)時(shí)間(幾分鐘至幾天)這種加強(qiáng)作用仍然存在。有人認(rèn)為L(zhǎng)TP是腦內(nèi)學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)機(jī)制之一。后來(lái)的研究證明，這種作用可以由NMDA受體介導(dǎo)。因此當(dāng)NMDA 受體 在1991年年底克隆成功時(shí)，有人稱之為“克隆成功了一個(gè)學(xué)習(xí)和記憶的基因”。

　　Glu受體還與神經(jīng)元的發(fā)育和生長(zhǎng)有關(guān)。也與一些神經(jīng)和精神性疾病，如大舞蹈病、癲癇、老年性癡呆等有密切關(guān)系。近來(lái)發(fā)現(xiàn)Glu受體與神經(jīng)元缺氧損傷有關(guān)。當(dāng)用藥物阻斷NMDA受體后，可延緩腦內(nèi)神經(jīng)元。由于缺氧造成的壞死。因此受到大家的高度重視，試圖尋找一種副作用小的NMDA拮抗劑應(yīng)用于臨床。

　　2.抑制性氨基酸(IAA)

　　IAA包括γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。GABA廣泛存在于腦內(nèi)。有人估計(jì)腦內(nèi)有超過(guò)30%的突觸是以GABA作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息的。有些神經(jīng)元雖然不直接受控于GABA，但它們的細(xì)胞膜上存在GABA受體。因此GABA幾乎對(duì)所有神經(jīng)元都有抑制作用。��

　　(1)代謝、貯存、釋放及重吸收：GABA不能透過(guò)血腦屏障，因此腦內(nèi)GABA只能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中自行合成。合成GABA的酶主要是谷氨酸脫羧酶(GAD)。它能脫掉Glu中的羧基形成GABA。具有興奮作用的Glu與具有抑制作用的GABA，從分子結(jié)構(gòu)看，差別只是一個(gè)羧基�！　　�GABA的降解主要由谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)脫掉GABA中的氨基而失活。 GABA合成后主要貯存在囊泡之中，以囊泡的胞吐形式釋放。其重吸收是突觸間隙中終止GABA作用的主要途徑。

　　(2)受體：GABA 受體可分成兩個(gè)亞型：GABAA及GABAB。GABAA在腦內(nèi)的分布較廣，而GABAB只在某些腦區(qū)如小腦中的分子層有較多的分布。GABAA受體已經(jīng)克隆成功。它可以分成α、β、γ及δ等不同的亞單位，總共至少有13種。說(shuō)明在體內(nèi)可以由不同的亞單位組成很多功能不盡相同的GABAA受體。GABAA受體與GABA相結(jié)合后，可以直接打開Cl-通道。Cl-由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，使膜內(nèi)的電位進(jìn)一步降低而產(chǎn)生超極化，降低興奮性。產(chǎn)生抑制作用。近年來(lái)已成功克隆出第三類GABA受體—— GABAC受體，對(duì)它可能的功能正在作進(jìn)一步的研究。

　　(3)作用：GABA對(duì)神經(jīng)元具有普遍的抑制作用。因此，GABAA的激動(dòng)劑，例如異鵝羔胺(muscimol)，可以作為一種對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍抑制作用的工具藥。凡腦內(nèi)注射異鵝羔胺后所引起的作用都可以認(rèn)為是由于神經(jīng)元受抑制引起的。這從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明GABA的普遍抑制作用。 由于GABA的普遍抑制作用， 因此腦內(nèi)GABA作用加強(qiáng)(如注射GABA激動(dòng)劑，或GABA降解酶抑制劑)可以使動(dòng)物活動(dòng)減少，運(yùn)動(dòng)遲緩，提高動(dòng)物產(chǎn)生痙攣的閾值(不易產(chǎn)生痙攣)。

　　臨床上一些抗癲癇藥，都有不同程度的提高腦內(nèi)GABA功能的作用。藥理學(xué)家也正在致力于尋找副作用小、能提高腦內(nèi)GABA功能的抗癲癇新藥。腦內(nèi)GABAA受體還與某些精神活動(dòng)有關(guān)， 例如它可能具有抗焦慮的作用。一種具有抗焦慮的藥物--安定，它的抗焦慮作用機(jī)制，目前認(rèn)為是通過(guò)加強(qiáng)GABAA受體的功能而實(shí)現(xiàn)的。腦內(nèi)GABA對(duì)垂體分泌的激素有調(diào)節(jié)作用。如腦室注射GABA可抑制CRH(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素)的釋放，從而抑制垂體ACTH的分泌。

　　前面討論的Glu和GABA對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)分別產(chǎn)生興奮性和抑制性作用。 而且它們的作用范圍都非常廣泛。因此有人提出這兩類神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)中基本的神經(jīng)遞質(zhì)， 一個(gè)產(chǎn)生興奮性作用，一個(gè)產(chǎn)生抑制性作用。 其他的神經(jīng)遞質(zhì)，實(shí)際上是在它們的基礎(chǔ)之上起調(diào)節(jié)作用。加強(qiáng)Glu的作用產(chǎn)生興奮，加強(qiáng)GABA的作用產(chǎn)生抑制。抑制Glu的作用產(chǎn)生抑制，而抑制GABA的作用則產(chǎn)生興奮。這一觀點(diǎn)雖然目前還沒有被廣泛接受，但從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明Glu及GABA在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要性。

　　3.阿片肽

　　嗎啡作為鴉片(opium)中的一種生物活性物質(zhì)， 具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，而且有極強(qiáng)的成癮性，是人們所熟知的。從人們對(duì)阿片研究的整個(gè)歷史上看，200年前從阿片中成功地提取出它的有效成分----嗎啡開始，經(jīng)歷了幾個(gè)重要的階段，包括阿片受體的發(fā)現(xiàn)、內(nèi)源性阿片物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)以及阿片受體基因的克隆成功。使人們對(duì)阿片的認(rèn)識(shí)一步步深入。這一研究開始于對(duì)阿片的藥理學(xué)的研究，隨著研究的深入，實(shí)際上它不僅對(duì)藥理學(xué)，而且對(duì)生理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)甚至免疫學(xué)等都有很大的推動(dòng)作用。這一研究過(guò)程并沒有完結(jié)，還有很多問(wèn)題尚待解決。��

　　(1)阿片肽的種類及其前體：阿片肽可以分為三大類，每類都有一個(gè)由230～250個(gè)氨基酸組成的前體物質(zhì)，這些前體物質(zhì)在酶的作用下被切割成小的片段，表現(xiàn)出它們的生物活性。

　　1)內(nèi)啡肽及前阿黑皮素(POMC)：內(nèi)啡肽包括很多種不同的物質(zhì)，其中β-內(nèi)啡肽可作為這一類的代表。β-內(nèi)啡肽由31個(gè)氨基酸組成，它在腦內(nèi)的分布比較集中。下丘腦弓狀核是β-內(nèi)啡肽神經(jīng)元集中的部位。它有比較長(zhǎng)的投射纖維，分布到腦干的中央周圍灰質(zhì)。損傷弓狀核后，腦內(nèi)的β-內(nèi)啡肽的含量大大降低。β-內(nèi)啡肽與阿片受體相結(jié)合后，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。POMC是內(nèi)啡肽的前體，由265個(gè)氨基酸組成。從其結(jié)構(gòu)上看，它的C末梢含有一個(gè)31個(gè)氨基酸的β-內(nèi)啡肽。POMC不僅可以在酶切后形成β-內(nèi)啡肽，它還可以形成ACTH及黑色素刺激素。這些激素與阿片受體沒有親和性。說(shuō)明POMC不僅是β-內(nèi)啡肽的前體也是ACTH及黑色素刺激素的前體。POMC不僅存在于腦內(nèi)，在外周，垂體、腎上腺等組織中也有發(fā)現(xiàn)。

　　2)腦啡肽及前腦啡肽原：腦啡肽這一類肽也有很多種，其中甲硫腦啡肽和亮腦啡肽可作為代表。它們由5個(gè)氨基酸組成。前者是Y-G-G-F-M(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)后者是Y-G-G-F-L(亮氨酸)。兩者的差別只是最后一個(gè)氨基酸。腦啡肽在腦內(nèi)分布相當(dāng)彌散。

　　前腦啡肽原由263個(gè)氨基酸組成。在它的結(jié)構(gòu)中含有甲硫腦啡肽和亮腦啡肽等的結(jié)構(gòu)，是腦啡肽的前體。前腦啡肽原在腦內(nèi)分布廣泛而且含量也較高。在外周，它也存在于腎上腺和睪丸中。1986年證明淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞中也有前腦啡肽原，而且可以被刀豆蛋白(ConA)刺激生成腦啡肽。說(shuō)明這一類阿片肽的功能不僅限于腦內(nèi)，它還可能和機(jī)體的免疫功能有關(guān)。

　　3)強(qiáng)啡肽和前強(qiáng)啡肽原：這一類肽的種類也很多，其中強(qiáng)啡肽A及強(qiáng)啡肽B可作為代表。前者由17個(gè)氨基酸組成，后者由13個(gè)氨基酸組成。它們的前5個(gè)氨基酸都是亮腦啡肽。之所以稱之為強(qiáng)啡肽，是因?yàn)樵谝噪嗍蠡啬c做生物學(xué)功能測(cè)定時(shí)，發(fā)現(xiàn)它的作用比亮腦啡肽要大700倍，因此，以希臘語(yǔ)中dynonis(強(qiáng)有力)為其字頭而形成。

　　前強(qiáng)啡肽原由256個(gè)氨基酸組成。其結(jié)構(gòu)中有強(qiáng)啡肽A及B。它在腦內(nèi)的分布也很分散，很多部位與腦啡肽相重疊。

　　(2)阿片受體：阿片受體與其他受體一樣，也可以分成不同的受體亞型，目前一般公認(rèn)的有三種類型，分別為μ、δ及κ。這三種類型的受體都有其選擇性很強(qiáng)的配體，如DAMGO、DPDPE及U-50488H，分別為上述三種受體各自的、具有很高選擇性的 激動(dòng)劑。嗎啡對(duì)μ和δ有很高的親和力。體內(nèi)的β-內(nèi)啡肽、腦啡肽 和強(qiáng)啡肽分別對(duì)μ、δ及κ受體的選擇性較強(qiáng)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)還有一種受體，被命名為ε，β-內(nèi)啡肽與它有特別強(qiáng)的親和力。因此將ε也算作阿片受體的一個(gè)亞型。這樣就可將阿片受體分成四類。但μ、δ及κ仍是目前公認(rèn)的最重要的三類受體。

　　(3)阿片肽的作用：腦內(nèi)阿片肽涉及機(jī)體的很多功能，如鎮(zhèn)痛、心血管、呼吸、體溫、情感、免疫等功能。但奇怪的是若以阿片受體拮抗劑納洛酮給動(dòng)物注射，將體內(nèi)的阿片受體阻斷后，并未見到明顯的功能異常， 甚至痛閾都沒有明顯的變化。似乎阿片受體不具有明顯的功能。

　　后來(lái)的研究表明，在應(yīng)激條件下血壓降低后注射納洛酮?jiǎng)t具有對(duì)抗血壓降低的作用。因此有人提出，阿片肽可能主要是在應(yīng)激條件下，通過(guò)對(duì)痛-鎮(zhèn)痛、心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)這三種作用，在機(jī)體的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。而在正常安靜條件下，其作用可能并不明顯。這從一個(gè)側(cè)面反映出一個(gè)問(wèn)題，即體內(nèi)有多達(dá)百余種的神經(jīng)遞質(zhì)，為什么機(jī)體需要如此眾多的神經(jīng)遞質(zhì)?它們究竟各有哪些特殊的功能?從上述阿片肽的作用上看，機(jī)體處于不同生理?xiàng)l件下，可能有不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與。因此，從動(dòng)態(tài)中，即在機(jī)體的功能條件發(fā)生變化時(shí)，研究神經(jīng)遞質(zhì)的作用，可能會(huì)有某些新的發(fā)現(xiàn)。

　　近年來(lái)有人提出腦內(nèi)也存在有嗎啡本身，而不是嗎啡樣的物質(zhì)。因?yàn)閺幕瘜W(xué)分析上發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有嗎啡的存在。這里最為重要的是證明這種嗎啡是內(nèi)源性的還是由食物或其他途徑進(jìn)入腦內(nèi)的。其中關(guān)鍵的問(wèn)題是，是否腦內(nèi)有一系列合成嗎啡的酶系統(tǒng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)嗎啡可由體內(nèi)一系列酶促反應(yīng)，從酪氨酸合成。如果這一酶系統(tǒng)最終被證明的確是合成體內(nèi)嗎啡的酶系統(tǒng)，嗎啡就可能是內(nèi)源性阿片物質(zhì)中的一個(gè)新成員。這從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明我們對(duì)阿片類物質(zhì)的認(rèn)識(shí)還在不斷深入。