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第九節(jié) 巨人癥和肢端肥大癥
生長(zhǎng)激素((GH)分泌過多，在骨骺閉合之前引起巨人癥(gigantism)，而在骨骺閉合之后導(dǎo)致肢端肥大癥(acromegaly)。同一患者可兼有巨人肢端肥大癥。
【病因】
生長(zhǎng)激素(GH)和(或)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)分泌過多的原因主要有垂體性和垂體以外的原因。
①垂體性：占98%，以腺瘤為主(占垂體瘤的25%～30%)，生長(zhǎng)素瘤可自發(fā)于突變細(xì)胞，但也可因下丘腦GHRH過度刺激或生長(zhǎng)抑素抑制減弱所致，70%～80%為大腺瘤。如發(fā)生在垂體部位的致密顆粒型(緩慢生長(zhǎng))或稀疏顆粒型(快速生長(zhǎng))GH細(xì)胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細(xì)胞腺瘤、促催乳素生長(zhǎng)激素細(xì)胞(mmammosomatotrophcell)腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、多激素分泌細(xì)胞腺瘤，偶可為多內(nèi)分泌腺瘤1型的組成部分。
�、诖贵w外性：異位GH分泌瘤(如胰島細(xì)胞癌)、GHRH分泌瘤(下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、胰島細(xì)胞瘤、支氣管類癌等伴垂體生長(zhǎng)激素細(xì)胞增生)。
【發(fā)病機(jī)制】
垂體腫瘤發(fā)生的機(jī)制不明，可由于興奮性G蛋白的α亞單位發(fā)生點(diǎn)突變所致。腺瘤細(xì)胞可有GHRH表達(dá)而起到旁分泌興奮作用所致;GHRH還可刺激PRL分泌。IGF結(jié)合蛋白則可抑制瘤細(xì)胞增生并促使凋亡。
大多GH瘤直徑>10mm，大約30%腫瘤已伸向鞍外，約30%腫瘤具有侵襲性，如影響骨和硬腦膜，腫瘤還可同時(shí)分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌過多，繼而使IGF-1產(chǎn)生過多，引起骨和軟組織增生過度和代謝異常。腫瘤占位亦可導(dǎo)致腺垂體功能減退癥。
【臨床表現(xiàn)】
(一)巨人癥
常始于幼年，生長(zhǎng)較同齡兒童明顯高大，持續(xù)長(zhǎng)高直到性腺發(fā)育完全，骨骺閉合，身高可達(dá)2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不發(fā)育，骨骺不閉合，GH可持續(xù)加速長(zhǎng)高，軟組織可表現(xiàn)為面部粗糙、手腳增厚增大，心、肺等內(nèi)臟增大。若垂體瘤發(fā)展，迫使其他激素分泌減少，可導(dǎo)致腺垂體功能減退，精神不振，全身無力，毛發(fā)脫落，性欲減退，生殖器萎縮。多數(shù)可因心血管疾病而死亡。過多GH可拮抗胰島素作用，導(dǎo)致糖耐量減低或糖尿病。
(二)肢端肥大癥
發(fā)生率每年約3/100萬，男女相當(dāng)，多見于31～50歲。起病一般緩慢，使診斷延誤5～10年，臨床表現(xiàn)決定于垂體瘤的大小、發(fā)展速度、GH分泌情況以及對(duì)正常垂體和鄰近組織壓迫的影響。肢端肥大癥既有GH分泌過多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢進(jìn)與減退相混雜�；颊呖捎熊浫�、乏力及缺乏活力。
垂體瘤可引起頭痛、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹、復(fù)視。大多數(shù)可因GH分泌過多而引起骨、軟骨和軟組織生長(zhǎng)過度，如皮膚粗厚、皮脂腺分泌亢進(jìn)(油質(zhì)感)，汗腺分泌亢進(jìn)(多汗)。頭面部表現(xiàn)尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝隆起，頭顱皮膚增厚呈腦回狀，額部皺褶肥厚，鼻寬舌大。
頭圍增大，下頜增大前突，齒間隙增寬，咬合困難，可有顳頜關(guān)節(jié)炎，眉弓和顴骨過長(zhǎng)，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發(fā)音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細(xì)動(dòng)作，所備鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺碼。
可有皮膚色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較高，累及肩、髖、膝關(guān)節(jié)、腰骶椎，關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，關(guān)節(jié)僵硬，脊柱后突并有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發(fā)生。足跟墊(heelpad)可增厚，肌軟弱無力，甚至表現(xiàn)肌痛。
患者可伴有PRL分泌過多，而表現(xiàn)月經(jīng)紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽痿。腕部軟組織增生而可壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經(jīng)根而有劇烈疼痛。
本癥患者預(yù)后較差，病殘和死亡率較高，顯然與并發(fā)癥增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和惡性病變有關(guān)，平均壽命減少10年�；颊呖捎蠫H和IGF-1分泌過多而表現(xiàn)胰島素抵抗，糖耐量減低(29%～45%)乃至糖尿病(10%～20%)，胰島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶活性降低。
肺部疾病發(fā)生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加;可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難;可有睡眠呼吸暫停綜合征，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關(guān)，故而增加患者死亡率。
心血管疾病主要表現(xiàn)為心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心臟擴(kuò)大、左室功能減退、心力衰竭、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化。高血壓與高胰島素血癥，腎小管鈉再吸收增加、鈉潴留，細(xì)胞外容量增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加有關(guān)。心血管病變與GH、IGF-1升高和漫長(zhǎng)病程有關(guān)系。
本癥患者可有1，25-(OH)↓2D↓3水平增高，而有腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結(jié)石增加。若有高鈣血癥應(yīng)考慮伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(多內(nèi)分泌腺瘤)。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關(guān)。此外，骨轉(zhuǎn)換增加，有助于骨質(zhì)疏松的發(fā)生。結(jié)腸息肉發(fā)生率高，且結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率增高，與皮垂(skintags)增多相關(guān)。
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