四、西替利嗪(Cetirizine)
【商品名】西可韋(Virlex)、賽特贊(Cetrizet)、斯特林(Ceteine)、仙特明(Zyrtec)、 疾立靜(Zirlex) 、杰捷(滴劑)、達(dá)內(nèi)、希特瑞、敏達(dá)、鹽酸西替利嗪
【異名】Cetirizine Hydrochloride
【化學(xué)名】(±)-[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙酸二鹽酸鹽
【性狀】本藥的鹽酸鹽為白色粉末,味微苦,無(wú)其他異味。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，熔點(diǎn)為225℃。
【體內(nèi)過(guò)程】西替利嗪口服后吸收迅速,口服10mg可在1小時(shí)左右達(dá)血漿峰值濃度,成年人的血漿峰值濃度為257微克/L,兒童為980微克/L; 西替利嗪的消除半衰期健康成年人為6.7-10.9小時(shí),兒童為7.0小時(shí),老年人為11.8小時(shí),老年人的半衰期延長(zhǎng)可能與腎功能減退有關(guān)，在腎功能不全的患者的半衰期可延長(zhǎng)至21小時(shí)。與其他抗組胺藥物不同的是,西替利嗪口服后很少經(jīng)肝臟代謝,主要以原形從腎臟排出，給藥后的5天內(nèi)，70%的藥物從腎臟排出，僅10%的從消化道排出。
【藥理機(jī)制】西替利嗪是一種具有多種抗過(guò)敏機(jī)制的羥嗪代謝產(chǎn)物，是哌嗪的衍生物，分子式為C21H25CIN2O3.2HCI，分子量為461.81。 該藥以其療效顯著和副作用較少已成為第二代抗組胺藥中的主要藥物。研究已經(jīng)證實(shí)，羥嗪抗組胺作用的主要活性成份就是西替利嗪，口服羥嗪后60%的羥嗪側(cè)鏈氧化后代謝成西替利嗪,給予單次劑量的羥嗪25mg觀察證實(shí),2小時(shí)羥嗪達(dá)血漿峰值濃度,4 小時(shí)西替利嗪達(dá)血漿峰值濃度。西替利嗪臨床上主要用于治療各種過(guò)敏性皮膚病、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎，近年來(lái)在防治過(guò)敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通過(guò)多途徑阻斷Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程，其拮抗氣道炎癥的藥理機(jī)制主要有以下幾方面：
1.抗組胺作用：西替利嗪對(duì)H1受體具有高度的選擇性，對(duì)H1受體的選擇性優(yōu)于其它抗組胺藥物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和撲爾敏等，具有較強(qiáng)的抗組胺作用。臨床研究證實(shí)西替利嗪可以強(qiáng)力地拮抗由吸入組胺所誘發(fā)的支氣管痙攣和降低組胺誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性，其作用強(qiáng)度也大于其它第二代抗組胺藥物。
2.抑制氣道內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)：20世紀(jì)80年代末，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就證實(shí)西替利嗪可以顯著抑制由吸入變應(yīng)原所導(dǎo)致的狗支氣管內(nèi)的嗜酸細(xì)胞游走和浸潤(rùn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)給予哮喘病患者西替利嗪15mg，每日兩次，8 天后可以顯著地降低由變應(yīng)原所誘發(fā)的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細(xì)胞的增多，從而提示西替利嗪治療過(guò)敏性哮喘的機(jī)理可能與抑制嗜酸細(xì)胞有關(guān)。研究表明西替利嗪還可抑制特應(yīng)性患者體內(nèi)T細(xì)胞的趨化活性及游走，其機(jī)理可能與選擇性抑制T細(xì)胞表面的幾種粘附分子的表達(dá)有關(guān)，這可能是西替利嗪的抑制嗜酸細(xì)胞游走和浸潤(rùn)的主要作用機(jī)制。
3.抑制肥大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明西替利嗪可以抑制P物質(zhì)誘發(fā)的豚鼠肥大細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng),近年來(lái)證實(shí)西替利嗪還可抑制IgE誘導(dǎo)的人嗜堿細(xì)胞脫顆粒反應(yīng), 西替利嗪的肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定作用可能是其抗氣道變應(yīng)性炎癥的主要機(jī)制之一。
4、抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)：研究證實(shí)西替利嗪可以抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)，Wasserfallen等給予哮喘患者口服較高劑量的西替利嗪(15mg，每日兩次)，口服一周后可雙相阻斷由變應(yīng)原誘發(fā)的速發(fā)相哮喘反應(yīng)和遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。由于在慢性哮喘的研究中，遲發(fā)相哮喘反應(yīng)比速發(fā)相哮喘反應(yīng)能更加確切地反映哮喘的慢性炎癥過(guò)程，因此，西替利嗪抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的作用提示其在拮抗氣道慢性炎癥中具有重要的作用。
5、增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張作用：Advenier 等通過(guò)對(duì)人類離體支氣管的研究證實(shí)， 西替利嗪可以增強(qiáng)β2-受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。
【臨床應(yīng)用】自1987-1995年間有11項(xiàng)研究采用了隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)以及多中心方法觀察和比較了西替利嗪與其他第二代抗組胺藥物或安慰劑的作用，所有研究結(jié)果均證實(shí)西替利嗪在防治哮喘中有較好療效，其中5項(xiàng)以特非那丁或氯雷他定為對(duì)照,其余為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。所有結(jié)果表明西替利嗪不僅可以顯著地改善哮喘患者的臨床癥狀和肺通氣功能，還有一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明西替利嗪還可降低哮喘患者對(duì)組胺的氣道高反應(yīng)性。Grantd等對(duì)186例合并過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)的雙盲研究，結(jié)果證實(shí)每日口服西替利嗪10mg，一周后即可同時(shí)緩解過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性哮喘的上、下呼吸道癥狀，在治療5-6周后療效更為顯著，提示采用常規(guī)劑量的西替利嗪也可以改善過(guò)敏性哮喘患者的臨床癥狀。
【用法和劑量】西替利嗪主要用于輕度持續(xù)性哮喘的防治，用于防治哮喘病的常用劑量成人為10-20mg，每日1次。為預(yù)防夜間哮喘發(fā)作，可在睡前一次服用10-20mg。兒童的口服劑量為2.5-5mg，每日1次，可采用西替利嗪滴劑(杰捷)。
【副作用】與第一代抗組胺藥物相比，西替利嗪的副作用小，安全范圍廣。許多研究對(duì)西替利嗪和特非那丁、阿司米唑的副作用進(jìn)行了比較和觀察,結(jié)果證實(shí)即使每日口服60mg西替利嗪也不會(huì)對(duì)心臟QT間期產(chǎn)生影響。其副作用主要包括輕微的鎮(zhèn)靜作用、口干，偶爾出現(xiàn)頭痛和眩暈等。與其他第二代抗組胺藥物相似，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)西替利嗪也有輕微的心臟副作用，在世界范圍僅有誘發(fā)2例心臟猝死的報(bào)導(dǎo)，明顯少于特非那丁、阿司米唑和氯雷他定，但也應(yīng)給予一定重視。
【注意事項(xiàng)】
1.有腎功能損害的患者應(yīng)適當(dāng)降低劑量;
2.可用于妊娠期和哺乳期婦女，F(xiàn)DA將西替利嗪劃為孕婦用藥的B類(較安全);
3.對(duì)本品成份過(guò)敏者禁用;
4.治療劑量下不會(huì)加強(qiáng)酒精的效應(yīng),但應(yīng)注意。
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