二、左旋西替利嗪(levocetirizine)
【商品名】Xyral、迪皿
【體內(nèi)過程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋體，口服吸收入血后與血漿蛋白的結(jié)合率高，口服左旋西替利嗪1小時(shí)后的作用較明顯，持續(xù)時(shí)間分別達(dá)24.4小時(shí)，服藥后6小時(shí)內(nèi)的藥效達(dá)峰值。藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，由兩種等量對映結(jié)構(gòu)體組成的外消旋西替利嗪在體內(nèi)的代謝無需經(jīng)過肝臟，口服左旋西替利嗪4小時(shí)和8小時(shí)后血漿濃度幾乎是右旋西替利嗪的兩倍，其代謝產(chǎn)物主要從尿液排出，口服32小時(shí)后50%-60%的藥物經(jīng)尿液排泄，少量隨糞便排出。
【藥理機(jī)制】左旋西替利嗪由比利時(shí)UCB公司開發(fā)的，與非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列為第三代抗過敏藥物，由于是西替利嗪的左旋體，所以藥理作用與西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有輕度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，研究表明西替利嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用主要是其右旋體與腦內(nèi)相關(guān)受體有一定親合性有關(guān)，所以西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，但抗組胺活性仍與西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗過敏作用強(qiáng)于其它抗過敏藥物是因?yàn)槠渌幚頇C(jī)制較為廣泛，除具有較強(qiáng)的拮抗H1受體作用外，還具有其它的抗變態(tài)反應(yīng)機(jī)制，與哮喘病相關(guān)的藥理機(jī)制包括抑制氣道內(nèi)以嗜酸細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞的聚集和浸潤、抑制肥大/嗜堿細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)、抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和增強(qiáng)β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的支氣管擴(kuò)張作用等。
為了研究西替利嗪對映結(jié)構(gòu)體的療效，在健康成人志愿者中采用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪(Ucb28557)對組胺導(dǎo)致的皮膚過敏反應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)、雙盲和交叉試驗(yàn)，結(jié)果表明西替利嗪和左旋西替利嗪對組胺誘發(fā)的皮膚疹塊和潮紅有顯著的抑制作用，2.5mg左旋西替利嗪抗組胺活性優(yōu)于5mg西替利嗪，提示左旋西替利嗪的療效優(yōu)于西替利嗪，而另一對映體右旋西替利嗪沒有顯示拮抗H1受體的藥效。
【臨床應(yīng)用】左旋西替利嗪于2001年2月上市,為第三代抗組胺藥，是第二代抗組胺藥西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如過敏性鼻結(jié)膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等，具有作用起效快、效應(yīng)強(qiáng)而持久和副作用少的優(yōu)點(diǎn)。
【用法和劑量】臨床常用劑量成人為5mg，每日一次。
【副作用】無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用;未發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物(如特非那定、阿斯咪唑等)所具有的致心律失常作用。
【注意事項(xiàng)】適用人群廣泛，可用于妊娠期和哺乳期婦女，美國FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全)，臨床用于兒童(包括嬰兒)也是安全的。
三、地氯雷他定(Desloratadine)
【商品名】恩理思;芙必叮;Calrinex;Neoclarityn ;Aerius
【異名】DescarboethoxyIoratadine ;NEW 2001;脫羧氯雷他定;去氯雷他定;去乙氧基羰基氯雷他定
【化學(xué)名】8-氯-6，11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5H-苯并-[5，6]環(huán)庚烷[1，2-b]吡啶
【體內(nèi)過程】口服吸收良好,口服約3小時(shí)達(dá)血漿峰值濃度, 消除半衰期約27小時(shí)，證據(jù)表明連續(xù)給藥不會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生有臨床相關(guān)意義的藥物蓄積，沒有發(fā)現(xiàn)食物對地氯雷他定的代謝產(chǎn)生影響。
【藥理機(jī)制】地氯雷他定為第二代抗組胺藥氯雷他定的主要活性代謝產(chǎn)物，為長效三環(huán)類的第三代抗組胺藥，其藥理作用氯雷他定相似，但作用更強(qiáng)，副作用更少。人類口服地氯雷他定的藥效約是氯雷他定的10至20 倍，在動(dòng)物約是氯雷他定的2.5至4倍，在拮抗人類支氣管平滑肌細(xì)胞的H1 受體的作用也強(qiáng)于氯雷他定，且具有強(qiáng)極性，不易通過血腦屏障。地氯雷他定對外周神經(jīng)H1組胺受體選擇性比氯雷他定更強(qiáng)、且作用時(shí)間長。地氯雷他定無中樞神經(jīng)抑制作用，對酒精也無強(qiáng)化作用，因此對酒精引起的精神運(yùn)動(dòng)變化無易化(加強(qiáng))作用，也沒有發(fā)現(xiàn)抗膽堿作用，與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比，地氯雷他定對心臟無毒性作用，Schering-Plough研究所的報(bào)道指出，高劑量地氯雷他定對受試者不產(chǎn)生心血管毒副作用，在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者口服地氯雷他定45mg/天(臨床用量的9倍)或安慰劑，連續(xù)10天，期間進(jìn)行31次心電圖監(jiān)測，QTc延長幅度不超過6.5%(或24msec)，口服地氯雷他定的受試者的最大QTc為433msec，服用安慰劑的最大QTc為429msec，PR間期①及QRS時(shí)間無差異，表明地氯雷他定對心電圖指標(biāo)無明顯影響，是一種安全有效的抗組胺藥。
由于地氯雷他定是氯雷他定的代謝產(chǎn)物，其藥理機(jī)制與氯雷他定相似，除可阻斷組胺與H1受體的結(jié)合外，還有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介導(dǎo)的嗜堿/肥大細(xì)胞合成IL-4和IL-13的能力;②嗜堿/肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，抑制組胺、前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放;③抑制RANTES等粘附分子的表達(dá);④阻止炎性細(xì)胞的跨內(nèi)皮運(yùn)動(dòng)和炎性細(xì)胞的趨化和浸潤等作用。因此可以認(rèn)為地氯雷他定是一種具有多途徑拮抗變應(yīng)性炎癥性質(zhì)的抗過敏藥物。
【臨床應(yīng)用】地氯雷他定在美國已完成Ⅲ期臨床研究，Schering-Plough公司已向FDA遞交新藥申請，尚未批準(zhǔn)上市，但2001年1月已經(jīng)獲歐盟EMEA批準(zhǔn)上市，我國也已經(jīng)批準(zhǔn)上市，用于成人和12歲以上兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹的治療，也可用于哮喘病的輔助治療。
地氯雷他定是一種迅速崩解的片劑配方，臨床可用于治療各類過敏性疾病，包括：季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮膚病，與第一代和第二代抗組胺藥物相比，具有作用強(qiáng)、起效快、作用時(shí)間長、毒副反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。
【用法和劑量】5mg/片，成人和12歲以上兒童每天5mg,雖然劑量僅為氯雷他定劑量的50%，而抗組胺作用更強(qiáng)。
【副作用】沒有發(fā)現(xiàn)明顯的心臟毒副作用，中樞神經(jīng)抑制副作用的發(fā)生率很低，抗膽堿作用也較輕微，偶有眩暈、頭痛、疲勞和口干等。與現(xiàn)有抗組胺藥不同可與細(xì)胞色素酶抑制劑聯(lián)合使用：Schering-Plough研究所的研究報(bào)告表明地氯雷他定與細(xì)胞色素P450抑制劑如酮康唑和合用無心血管毒副作用，在該項(xiàng)研究中，24例健康受試者交叉口服地氯雷他定7.5mg qd+酮康唑200mg bid連續(xù)10天，結(jié)果顯示兩者合用對受試者最大QTc及平均最大QTc無延長，另外，酮康唑?qū)Φ芈壤姿ǖ乃幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響。地氯雷他定最常見的毒副反應(yīng)為頭痛，合用酮康唑不增加頭痛的發(fā)生率。
【注意事項(xiàng)】
1.由于對12歲以下兒童的安全性和藥效學(xué)資料尚無定論，故暫時(shí)不推薦用于12歲以下兒童;
2. 有嚴(yán)重肝、腎功能損害者慎用，
3.可從乳汁分泌,故哺乳期婦女禁用，妊娠期婦女也應(yīng)慎用
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