苯妥英鈉(phenytoinsodium)為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。
【藥理作用機(jī)制】苯妥英鈉對(duì)各種組織的可興奮膜,包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜,有穩(wěn)定作用,降低其興奮性。這與其治療濃度(10μmol/L以下)時(shí)即阻滯Na+通道,減少Na+內(nèi)流有關(guān)。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用-依賴性(use-dependence)。因此,對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯,抑制其高頻反復(fù)放電,而對(duì)正常的低頻放電并無(wú)明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經(jīng)元的快滅活型(T型)Ca2+通道,抑制Ca2+內(nèi)流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時(shí),苯妥英鈉能抑制K+外流,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。
近又知,高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取,誘導(dǎo)GABA受體增生,由此間接增強(qiáng)GABA的作用,使Cl-內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化,也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。
【臨床應(yīng)用】
1.抗癲癇苯妥英鈉是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。但對(duì)小發(fā)作(失神發(fā)作)無(wú)效,有時(shí)甚至使病情惡化。
2.治療中樞疼痛綜合征中樞性疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等,其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制。感覺(jué)通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電,引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕,發(fā)作次數(shù)減少。
3.抗性律失常 見(jiàn)第二十二章
【體內(nèi)過(guò)程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則,達(dá)峰濃度時(shí)間可早于3小時(shí),也可遲于12小時(shí)。不同制劑的生物利用度顯著不同,且有明顯的個(gè)體差異。由于本品呈強(qiáng)堿性(pH=10.4),刺激性大,故不宜肌內(nèi)注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率約90%。60~70%在肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中代謝為無(wú)活性的對(duì)羥基苯基衍生物,以原形由尿排出者不足5%。消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系。低于10μg/ml時(shí),按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,血漿t1/2約6~24小時(shí);高于此濃度時(shí),則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,血漿t1/2可延長(zhǎng)至20~60小時(shí),且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高,容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。由于常用量時(shí)血漿濃度有較大個(gè)體差異,又受諸多因素影響,最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥。
【不良反應(yīng)】除對(duì)胃腸道有刺激外,苯妥英鈉的其他不良反應(yīng)都與血藥濃度大致平行。一般血藥濃度10μg/ml時(shí)可有效地控制大發(fā)作,而20μg/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。
輕癥反應(yīng)包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml可致精神錯(cuò)亂;50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷。
長(zhǎng)期用藥可致牙齦增生,雖無(wú)痛苦,但影響美觀。發(fā)生率約20%,多見(jiàn)于青少年,為膠元代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。注意口腔衛(wèi)生,經(jīng)常按摩牙齦,可防止或減輕。一般停藥3~6個(gè)月后可恢復(fù)。
久服可致葉酸吸收及代謝障礙,抑制二氫葉酸還原酶,有時(shí)可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸治療有效。
過(guò)敏反應(yīng)如皮疹亦較常見(jiàn)。還見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見(jiàn)肝臟損害。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。
妊娠早期用藥,偶致畸胎,如腭裂等。靜脈注射過(guò)快時(shí),可致心律失常、心臟抑制和血壓下降,宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。
【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑,能加速多種藥物,如皮質(zhì)類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效?R西平能降低苯妥英鈉的血濃度,苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。苯巴比妥能通過(guò)藥酶誘導(dǎo)作用,加速苯妥英鈉的代謝,又可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制減弱其滅活,因此影響不確定。但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。
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