2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：抗癲癇藥之苯妥英鈉

　　苯妥英鈉(phenytoinsodium)為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。

　　【藥理作用機(jī)制】苯妥英鈉對(duì)各種組織的可興奮膜，包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。這與其治療濃度(10μmol/L以下)時(shí)即阻滯Na+通道，減少Na+內(nèi)流有關(guān)。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用-依賴性(use-dependence)。因此，對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反復(fù)放電，而對(duì)正常的低頻放電并無明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經(jīng)元的快滅活型(T型)Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時(shí)，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。

　　近又知，高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，由此間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl-內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.抗癲癇苯妥英鈉是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。但對(duì)小發(fā)作(失神發(fā)作)無效，有時(shí)甚至使病情惡化。

　　2.治療中樞疼痛綜合征中樞性疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等，其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制。感覺通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。

　　3.抗性律失常 見第二十二章

　　【體內(nèi)過程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時(shí)間可早于3小時(shí)，也可遲于12小時(shí)。不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。由于本品呈強(qiáng)堿性(pH=10.4),刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率約90%。60～70%在肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中代謝為無活性的對(duì)羥基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系。低于10μg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2約6～24小時(shí);高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t1/2可延長(zhǎng)至20～60小時(shí)，且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高，容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。由于常用量時(shí)血漿濃度有較大個(gè)體差異，又受諸多因素影響，最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥。

　　【不良反應(yīng)】除對(duì)胃腸道有刺激外，苯妥英鈉的其他不良反應(yīng)都與血藥濃度大致平行。一般血藥濃度10μg/ml時(shí)可有效地控制大發(fā)作，而20μg/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

　　輕癥反應(yīng)包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml可致精神錯(cuò)亂;50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷。

　　長(zhǎng)期用藥可致牙齦增生，雖無痛苦，但影響美觀。發(fā)生率約20%，多見于青少年，為膠元代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個(gè)月后可恢復(fù)。

　　久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，有時(shí)可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸治療有效。

　　過敏反應(yīng)如皮疹亦較常見。還見粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見肝臟損害。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。

　　妊娠早期用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜脈注射過快時(shí)，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

　　【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物，如皮質(zhì)類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效�？�馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。苯巴比妥能通過藥酶誘導(dǎo)作用，加速苯妥英鈉的代謝，又可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制減弱其滅活，因此影響不確定。但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。