2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點：難逆性抗膽堿酯酶藥

　　有機磷酸脂類(organophosphate)與膽堿酯酶結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲(dipterex)、樂果(rogor)、馬拉硫磷(malathion)、敵敵畏(DDVP)和內(nèi)吸磷(E1059)等。只有少數(shù)可醫(yī)用作為滴眼劑如異氟磷(isoflurophate)等發(fā)揮縮瞳作用。

　　【化學(xué)】 有機磷酸酯類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7-3，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或鹵素等。

　　【毒性作用機制】有機磷酸酯類的作用機制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶(見圖7-3)。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，酶在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”�！袄匣�”過程可能是磷�；�膽堿酯酶的磷�；�基團上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時即使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復(fù)過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續(xù)進行。

　　【體內(nèi)過程及中毒途徑】有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經(jīng)胃腸道吸收中毒的多由誤食農(nóng)藥而引起。許多有機磷酸酯類容易揮發(fā)，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機磷酸酯類時，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。

　　【急性毒性】本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　1.M樣癥狀

　　(1)眼瞳孔縮小，嚴重中毒者幾乎全部出現(xiàn)，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據(jù)。此外，可出現(xiàn)視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。

　　(2)腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

　　(3)呼吸系統(tǒng)支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　(4)胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。

　　(5)泌尿系統(tǒng)嚴重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。

　　(6)心血管系統(tǒng) M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。

　　2.N樣癥狀 交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體和骨骼肌運動終板的N2受體都被激動。其神經(jīng)節(jié)興奮癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢;因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢，故常表現(xiàn)為心收縮力加強、血壓上升。N2受體激動則表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身;嚴重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　3.中樞癥狀有機磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐;進而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，并因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。

　　【慢性毒性】多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床癥狀并不平行。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。