制劑的劑型與藥物吸收
(一)固體制劑與藥物吸收
固體制劑最常見的給藥途徑是口服,另外可用于各種腔道給藥。在體內(nèi)一般須經(jīng)崩解、分散、溶出過程,才可以被生物膜吸收。固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)。一般當(dāng)藥物溶出或釋放速率足夠快時(shí),跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程,但當(dāng)藥物的溶出或釋放速率較慢時(shí),溶出或釋放可能成為藥物吸收的限速過程。
藥物本身的理化性質(zhì),如溶解度、分子量大小等可影響固體藥物的吸收。一般溶解度大、分子量小的藥物易于溶出或釋放,吸收快。同一種藥物的不同固體劑型,其溶出與吸收也有很大的差異。根據(jù)溶出速率快慢排列為:緩、控釋固體制劑<包衣片<片劑<膠囊劑<散劑。
(二)液體制劑與吸收
液體制劑不存在崩解、分散過程,溶液型制劑甚至沒有溶出過程,因此藥物的吸收相對較快。靜脈注射劑不存在吸收過程,藥物直接進(jìn)入體循環(huán);肌內(nèi)注射藥物由于肌肉組織的血流量大,因此吸收迅速;對于口服的液體制劑,其生物利用度大于固體制劑。
(三)皮膚、粘膜給藥與吸收
藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收,均要穿越細(xì)胞類脂膜疏水區(qū)域,具有相似的吸收機(jī)理,但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強(qiáng)疏水結(jié)構(gòu),對藥物穿越造成更大的屏障。
藥物穿透生物膜的被動(dòng)擴(kuò)散,與藥物的脂溶性有密切關(guān)系,一般用油/水分配系數(shù)衡量藥物的脂溶性,油/水分配系數(shù)大,則脂溶性大,有利于藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的被動(dòng)吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān),分子量大的藥物,其擴(kuò)散阻力大,擴(kuò)散速率慢。難以穿透皮膚、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等,因此分子量不宜超過1000,否則可要考慮加入促透劑,或采用離子導(dǎo)入等方法來促進(jìn)吸收。生物膜的生理狀態(tài),如部位、結(jié)構(gòu)、健康狀態(tài)等均對藥物的吸收造成影響,破損的皮膚或去除角質(zhì)層的皮膚,角質(zhì)層較薄的部位,藥物的穿透阻力較小,吸收較快。肺泡表面藥物的吸收迅速,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于透皮吸收。
制劑的評價(jià)與生物利用度
根據(jù)藥物制劑的設(shè)計(jì)原則,一個(gè)成功的制劑應(yīng)能保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控及良好的順應(yīng)性,且成本低廉,適于大批量生產(chǎn)。在制劑的制造過程中,必須對制劑的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),以確保應(yīng)用于臨床后盡可能地發(fā)揮療效,降低毒性。
1.毒理學(xué)評價(jià) 新制劑應(yīng)進(jìn)行毒理學(xué)研究,包括急、慢毒性,有時(shí)還要進(jìn)行致畸、致突變等實(shí)驗(yàn)。單純改變劑型的新制劑,如果可檢索到原料藥的毒理學(xué)資料,可免做部分實(shí)驗(yàn),但對于局部用藥的制劑必須進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。對于全身用藥的大輸液,除進(jìn)行刺激性試驗(yàn)外,還要進(jìn)行過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及熱原檢查。
2.藥效學(xué)評價(jià) 根據(jù)新制劑的適應(yīng)癥進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)評價(jià)。以證明該制劑有效,臨床前研究要求在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行,已上市的原料藥可用資料替代。
3.藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度 藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究是藥物制劑評價(jià)的一個(gè)重要方面。一般單純改變劑型的制劑不要求進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn),但要求進(jìn)行新制劑與參比制劑之間的生物等效性試驗(yàn)。在取得臨床研究批文后,在18~24名健康志愿者中進(jìn)行生物利用度的研究,求得各藥動(dòng)學(xué)參數(shù),進(jìn)行生物等效性比較。
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