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第二單元 藥物代謝動(dòng)力學(xué)
藥物的吸收
藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為藥物吸收。
首關(guān)消除：藥物口服吸收后經(jīng)門靜脈入肝臟，如首次通過(guò)肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少，此即為首關(guān)消除，故首關(guān)消除明顯的藥物應(yīng)避免口服給藥。舌下及直腸給藥后其吸收途徑不經(jīng)過(guò)肝門靜脈，故可避免首關(guān)消除，吸收也較迅速。
藥物的分布
藥物進(jìn)入血液后常先與血漿蛋白結(jié)合，其中酸性藥物多與清蛋白結(jié)合，堿性藥物多巧內(nèi)酸性糖蛋白結(jié)合，尚有少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合。藥物與血漿蛋白結(jié)合是可逆性的，結(jié)合后的藥物無(wú)藥理活性，也難以分布到組織中去。二種藥物可競(jìng)爭(zhēng)同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，即可影響其中某種藥物的游離血藥濃度，如游離血藥濃度過(guò)高，則可引起該藥物中毒，應(yīng)引起重視。循環(huán)中的游離藥物向組織分布時(shí)，常受組織血流量的影響，藥物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，即為再分布。
藥物的pKa及體液的pH是影響藥物分布的重要因素之一。弱酸性藥物在酸性體液中或弱堿性藥物在堿性體液中，藥物的非離子型部分較多，較易轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織細(xì)胞。反之，弱酸性藥物在堿性體液或弱堿性藥物在酸性體液，則藥物離子型部分較多，難以進(jìn)行分布。因此改變體液的pH可以明顯影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床上當(dāng)弱酸性藥物(巴比妥類)過(guò)量中毒時(shí)，常堿化血液和尿液，以加速藥物腎臟排泄。
1.血腦屏障
血腦屏障是指血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，其基底膜外有一層星狀細(xì)胞包圍，藥物較難穿透。脂溶性高的藥物較易穿透進(jìn)入腦脊液。腦是血流量較大的器官，但藥物在腦組織濃度一般較低，這是血腦屏障所致，這種屏障是大腦自我保護(hù)機(jī)制。
2.胎盤(pán)屏障
為胎盤(pán)絨毛與子宮血窒間的屏障。此屏障的通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)顯著差異，但到達(dá)胎盤(pán)的母體血流量少，且進(jìn)入胎兒循環(huán)慢。幾乎所有藥物都能穿透胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，因此妊娠期間應(yīng)禁用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物。
體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程
按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物有如下特點(diǎn)：
1.體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，但單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時(shí)間遞減。
2.藥物消除半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無(wú)關(guān)。
3.絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后，體內(nèi)藥物可基本消除干凈。
4.每隔一個(gè)t1/2給藥一次，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)可逐漸累積，經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
藥物零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(5)
藥物零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)又稱零級(jí)速率過(guò)程，是指藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。描述方程式是=K，式中C為藥物濃度，K為零級(jí)速率常數(shù)，t為時(shí)間。將上式積分得：Ct=Co-Kt，Co為初始血藥濃度，Ct為t時(shí)的血藥濃度，以C為縱坐標(biāo)、t為橫坐標(biāo)作圖可得一直線，斜率為-K，當(dāng)=時(shí)，即體內(nèi)血漿藥濃下降一半時(shí)，t為藥物消除半衰期t1/2把Ct=代入上式，得t1/2=0.5CO/KO可見(jiàn)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物血漿半衰期不是固定數(shù)，可隨CO下降而縮短，但其消除速度與CO高低無(wú)關(guān)，因而是恒速消除。
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