HSP90抑制劑或可成為乳腺癌治療新藥

　　熱休克蛋白90(HSP90)是細胞內(nèi)一種普遍存在的、十分保守的以及有高度活性的蛋白質(zhì)，它在腫瘤細胞內(nèi)的含量要比正常細胞多。作為一種分子伴侶，HSP90協(xié)助不同種類的癌蛋白(即HSP90的服務(wù)蛋白)進行折疊并使之變得穩(wěn)定、成熟，而HSP90的服務(wù)蛋白中擁有大量的諸如激酶和轉(zhuǎn)錄因子等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子對于腫瘤的形成和生長發(fā)揮著重要作用。

　　Hsp90 的N-末端的ATP/ADP結(jié)合位點及C-末端二聚體化區(qū)域起著構(gòu)象轉(zhuǎn)化的作用，能調(diào)節(jié)Hsp90的構(gòu)象從而影響它參與的蛋白復(fù)合物的裝配。Hsp90抑制劑是一類能與Hsp90調(diào)節(jié)位點結(jié)合，引起Hsp90構(gòu)象改變并誘導(dǎo)底物蛋白降解，從而發(fā)揮抑制作用的化合物，它能造成腫瘤細胞的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在同一時間內(nèi)受到抑制，在癌癥治療方面具有潛在的價值，并且許多種類的HSP90抑制劑已經(jīng)進入臨床研發(fā)階段。

　　不同類型的乳腺癌中分別有雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER2)三種陽性表達以及三種受體均呈陰性表達(又稱“三陰”乳腺癌)，目前的乳腺癌內(nèi)分泌治療方案就是根據(jù)以上受體的不同表達而有所不同的。HSP90抑制劑的發(fā)展從具有毒性的格爾德霉素，到藥理特性受限的17-AAG，再到具有較強水溶性的17-DMAG(阿螺旋霉素)、IPI-504(瑞他霉素)以及其他具有更完善特性的新型合成小分子，其抗腫瘤的潛在價值也顯得越來越突出。

　　諸多研究表明，鑒于HER2是對HSP90抑制劑較敏感的一類服務(wù)蛋白，因此HSP90抑制劑(如17-AAG、17-DMAG和IPI-504等)對于HER2陽性表達型乳腺癌的治療是具有潛在價值的，特別是IPI-504，無論是單用還是與其他藥物聯(lián)合使用，其抗腫瘤的效果均較強。對于藥物耐受的乳腺癌，一般聯(lián)用HSP90抑制劑的療效會更好。

　　一些最新研究顯示，HSP90抑制劑除了對HER2陽性表達型乳腺癌有作用外，還對“三陰”乳腺癌和激素受體陽性表達乳腺癌有療效。接下來我們將根據(jù)一些臨床前期試驗數(shù)據(jù)來講述HSP90抑制劑對于甾體類激素受體表達陽性型乳腺癌和“三陰”乳腺癌的潛在治療作用。由于 “三陰”乳腺癌無特定的分子靶目標，目前標準的治療方案傾向于選擇化療。

　　NVP-AUY922是一種小分子復(fù)合物，它通過改變藥效生物標志對“三陰”乳腺癌起作用。在轉(zhuǎn)移瘤模型里，PU-H71和PF-4942847這兩類藥物均對“三陰”乳腺癌的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行了干擾，導(dǎo)致癌細胞的增殖、侵襲和凋亡受到不同程度的影響。在臨床前期試驗階段，17-AAG以及17-DMAG均通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白水平以及減少腫瘤細胞增殖的方式對激素受體陽性表達乳腺癌起作用。值得一提的是，當17-AAG聯(lián)用它莫西芬時，它對抗腫瘤的療效就會受到它莫西芬的干擾，因此應(yīng)當避免聯(lián)合使用這兩種藥物。

　　由于“三陰”乳腺癌和激素受體陽性表達乳腺癌的病人迫切需要接受更多有效的治療方式，因此在關(guān)注治療HER2陽性表達型乳腺癌的路徑的同時，也應(yīng)當注意到前兩類乳腺癌的治療。盡管HSP90抑制劑作為目前標準療法的激活劑或作為替代療法時可能會提高特定病人的治療比率，但目前它還未被批準應(yīng)用于臨床。雖然在臨床研發(fā)階段里，有的HSP90抑制劑顯示了一些副作用，但它們的應(yīng)用前景依然還是非常樂觀的。