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第十五章 抗微生物藥
抗微生物藥物系指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用，可以口服、肌注、靜注等全身應(yīng)用的各種抗生素、合成抗菌藥(如磺胺藥、喹諾酮類(lèi))、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗麻風(fēng)病藥�？刮⑸锼幬镏饕�(jīng)腎臟代謝，也可經(jīng)肝臟和腸道代謝及肺呼出等而被清除。根據(jù)不同病原微生物的特性合理選擇敏感、有效地抗微生物是提高臨床療效和防止耐藥形成的關(guān)鍵。本節(jié)主要按抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥和抗病毒藥四部分進(jìn)行闡述。
一、 抗生素
抗生素系指在高稀釋度下對(duì)一些病原微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物(次級(jí)代謝物)。此后用化學(xué)方法合成的“仿制品”、具有抗腫瘤作用的微生物產(chǎn)物、抗生素母核加入不同側(cè)鏈(半合成抗生素)等，也稱(chēng)為抗生素。按其化學(xué)機(jī)構(gòu)和藥理活性的不同可分為β內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可胺類(lèi)、糖肽類(lèi)等類(lèi)型。
【抗生素按藥效與血藥濃度關(guān)系及抗生素后效應(yīng)的分類(lèi)】
抗生素后效應(yīng)(PAE)指抗生素接觸細(xì)菌后自體內(nèi)清除，體內(nèi)藥物濃度低于最低抑菌濃度(MIC)或完全清除后細(xì)菌生長(zhǎng)仍被持續(xù)抑制的作用。
1. 長(zhǎng)PAE的濃度依賴(lài)型抗生素：氨基苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氟喹諾酮，PAE長(zhǎng)且藥效與血藥峰濃度/MIC比值呈正變關(guān)系。氨基苷類(lèi)和阿奇霉素的標(biāo)準(zhǔn)用法為每日一次足量給藥。
2. 無(wú)PAE的時(shí)間依賴(lài)型抗生素：青霉素、頭孢菌素類(lèi)，無(wú)PAE效應(yīng)、低PAE效應(yīng)或有負(fù)PAE效應(yīng)，藥效與血藥濃度超過(guò)MIC時(shí)間的比例(T>MIC)呈正變。每日劑量需分多次給予。
3. 中長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴(lài)型抗生素：碳青霉烯類(lèi)(抗G﹣菌時(shí))、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、克林霉素、四環(huán)素，每日2次到多次給藥。注：①青霉素及頭孢菌素類(lèi)抗G﹢菌時(shí)亦存在PAE;②β內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基苷類(lèi)聯(lián)用科顯著延長(zhǎng)PAE;③喹諾酮類(lèi)每日劑量單次或分雙次給予。
(一) β內(nèi)酰胺類(lèi)
β內(nèi)酰胺類(lèi)按化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用的不同，可分為青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、頭霉素類(lèi)、氧頭孢烯類(lèi)、碳頭孢烯類(lèi)、單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。按其抗菌譜，頭霉素類(lèi)和碳頭孢烯類(lèi)常被列入二代頭孢菌素，氧頭孢烯類(lèi)常被歸入第三代頭孢菌素。β內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦)一般不單用，而是與青霉素或頭孢類(lèi)組成復(fù)合制劑。
1. 青霉素類(lèi)
青霉素類(lèi)是基本結(jié)構(gòu)(母核)為6—氨基青霉烷酸(6—APA)的一類(lèi)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，與母核鏈接的側(cè)臉不同，其抗菌譜及抗菌活性也不相同。目前臨床應(yīng)用多為半合成光譜青霉素或其與酶抑制劑的合劑。注意使用前必須按規(guī)定先進(jìn)性青霉素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，宜在臨用前進(jìn)行溶液配制。主要不良反應(yīng)包括：①過(guò)敏反應(yīng);②腸胃道反應(yīng);③靜脈炎和注射部位反應(yīng);④二重感染、菌群失調(diào)和假膜性腸炎。
2. 頭孢菌素類(lèi)
頭孢菌素是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)臉而得到的一類(lèi)抗生素。根據(jù)其發(fā)明年代的先后和抗菌譜分為四代。注意有青霉素國(guó)民性休克或即刻有反應(yīng)者，不宜再選用頭孢菌素。
【頭孢菌素的分類(lèi)】
(1) 第一代：包括頭孢噻吩、頭孢拉定(先鋒Ⅵ號(hào))、頭孢唑啉(先鋒Ⅴ號(hào))、頭孢噻定、頭孢匹林、頭孢硫脒、頭孢替唑、頭孢沙定、頭孢氨芐(先鋒Ⅳ號(hào))、頭孢羥氨芐等�？咕V：主要覆蓋G﹢菌。
(2) 第二代：包括頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、頭孢孟多酯、頭孢尼西、頭孢丙烯、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢雷特、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾等。抗菌譜：覆蓋G﹢菌(與第一代活性大致相當(dāng))和G﹣菌(較第三代弱)。
(3) 第三代：包括頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢匹胺、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢地尼、頭孢地嗪、頭孢妥侖匹酯、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢美酯、頭孢布坦、頭孢咪唑、拉氧頭孢等。主要抗菌譜：覆蓋G﹣菌(較第一、二代強(qiáng))和G﹢菌(較第一、二代弱)�？广~綠假單胞菌的第三代頭孢菌素主要指頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢匹胺等注射制劑。
(4) 第四代：包括頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利、頭孢克里定等。抗菌譜：在第三代基礎(chǔ)上對(duì)G﹣菌活性有所加強(qiáng)(對(duì)AmpC酶穩(wěn)定但不耐ESBLs)。
【頭孢菌素類(lèi)的不良反應(yīng)】
(1) 過(guò)敏反應(yīng)：多為過(guò)敏性皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱等。
(2) 靜脈炎。
(3) 口服制劑可引起胃腸道反應(yīng)。
(4) 雙硫侖反應(yīng)：應(yīng)用某些頭孢菌素(頭孢哌酮最常見(jiàn))一周內(nèi)飲酒，科出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、氣促、呼吸困難、煩躁不安、惡心、嘔吐及心前區(qū)疼痛(心絞痛)，查體時(shí)科有血壓下降、心率加速，心電圖正常或ST—T等改變，此即“雙硫侖反應(yīng)”。機(jī)制與臨床表現(xiàn)類(lèi)似醉酒。處理：經(jīng)休息、吸氧、補(bǔ)液等治療后一半較快好轉(zhuǎn)。必要時(shí)科給予利尿劑、納洛酮等藥物。
3.單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)
單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)又稱(chēng)為單酰胺菌素，與其他具有雙環(huán)的β內(nèi)酰胺類(lèi)不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)母核為單環(huán)。該類(lèi)藥屬窄譜抗生素，主要針對(duì)需氧G﹣桿菌和銅綠假單胞菌。
(1) 氨曲南(海美蘭、他克欣)：Aztreonam
【劑型規(guī)格】針劑：1.0g/支
Sig:2.0~3.0+NS100ml，ivdrip，q12h.
4.碳青霉烯類(lèi)
碳青霉烯類(lèi)具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)包括超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)和頭孢菌素酶(AmpC)在內(nèi)的β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點(diǎn)。應(yīng)用要點(diǎn)包括：①針對(duì)多種G﹢菌、G﹣菌、厭氧菌感染，尤其是嚴(yán)重感染和敗血癥效果較好;②不用于以下病原體引起的感染：嗜麥芽窄食單胞菌(天然耐藥)，MRSA，腸球菌屬;不典型病原體(肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌);③對(duì)產(chǎn)ESBLs和(或)AmpC酶的G﹣菌感染，碳青霉烯類(lèi)為唯一可靠選擇(ATS/IDSA 2005年指南)。連續(xù)靜脈應(yīng)用實(shí)踐不宜過(guò)長(zhǎng)。
【碳青霉烯類(lèi)的不良反應(yīng)】①二重感染及腸道菌群失調(diào);②胃腸道反應(yīng);③神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括秀發(fā)癲癇(亞胺培南發(fā)生率相對(duì)較高);④過(guò)敏反應(yīng)及注射部位反應(yīng);⑤轉(zhuǎn)氨酶升高。
(二) 喹諾酮類(lèi)藥物
喹諾酮類(lèi)又稱(chēng)吡酮酸類(lèi)或吡啶酮酸類(lèi)，是指人工合成的含有4—喹諾酮母核的一類(lèi)抗菌藥物。本類(lèi)藥物為繁殖期殺菌藥。
【喹諾酮類(lèi)藥物的分類(lèi)】
根據(jù)上市的時(shí)間和抗菌性能不同，可分為四代。
第一代：包括吡咯酸、萘啶酸。
第二代：包括吡哌酸、西諾沙星。
第三代：包括諾氟沙星(氟哌酸)、依諾沙星(氟啶酸)、環(huán)丙沙星(環(huán)丙氟哌酸)、培氟沙星、氟羅沙星、氧氟沙星(氟嗪酸)、左氧氟沙星、洛美沙星、死氟沙星、帕珠沙星等。
第四代：包括加替沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星等。
【氟喹諾酮】第三代及第四代喹諾酮分子中均有氟原子，因此稱(chēng)為氟喹諾酮(FQs)。
【呼吸喹諾酮】以莫西沙星和吉米沙星為代表的第四代喹諾酮，包括左氧氟沙星(第三代)在內(nèi)，對(duì)社區(qū)獲得性呼吸道感染最常見(jiàn)病原體(肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌)具有高抗菌活性，基本保留了環(huán)丙沙星等抗G﹣菌活性，同時(shí)加強(qiáng)了抗厭氧菌活性，在呼吸道肺泡上皮襯液濃度相對(duì)較高，故稱(chēng)呼吸喹諾酮。
【喹諾酮類(lèi)的臨床應(yīng)用要點(diǎn)】
1. 喹諾酮類(lèi)嚴(yán)禁用于18歲以下兒童和妊娠、哺乳期婦女。不宜與西沙比利、紅霉素、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥合用。
2. 目前臨床上應(yīng)用的主要為第三代和第四代FQs。呼吸喹諾酮對(duì)敏感的
G﹢菌、G﹣、厭氧菌、非典型病原體作用較強(qiáng)，而且具有一定抗結(jié)核作用，適于單藥治療社區(qū)獲得性呼吸道感染，但MRSA、假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬多呈耐藥。
【喹諾酮類(lèi)的不良反應(yīng)】
1. 致畸。一般禁用與妊娠和哺乳期婦女(孕期用藥安全性分級(jí)為C)。
2. 影響身高發(fā)育。禁用于18歲以下兒童。
3. 胃腸道反應(yīng)。
4. QT間期延長(zhǎng)。
5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、激動(dòng)、失眠、誘發(fā)癲癇等。
6. 過(guò)敏及注射部位反應(yīng)：靜脈炎、皮疹、水腫等�？刹惶幚�、減慢滴速或停藥。
7. 轉(zhuǎn)氨酶升高。
8. 二重感染及腸道菌群失調(diào)。
9. 光過(guò)敏。用藥期間應(yīng)避免陽(yáng)光長(zhǎng)時(shí)間暴曬。
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