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執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試

2013年口腔執(zhí)業(yè)醫(yī)師藥理學(xué)輔導(dǎo):強(qiáng)心甙的體內(nèi)過程

  常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質(zhì)基本相同,但因藥代動(dòng)力學(xué)性狀有別,使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C14位有一極性基團(tuán)羥基,其極性低而脂溶性高,所以口服吸收率較高,原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基,極性略高,所以口服吸收率略差,原形經(jīng)腎排泄略多。

  1.吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全,其生物利用度高達(dá)100%,地高辛生物利用度約60%~80%,個(gè)體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大,變動(dòng)在20%~80%之間,這與地高辛原料顆粒大小有關(guān)。顆粒小溶出度高,吸收率高,反之則低。經(jīng)改進(jìn)制備工藝中顆粒體積后,其生物利用度已經(jīng)提高,差異縮小,中國(guó)藥典規(guī)定地高辛片劑一小時(shí)的溶出度不得低于65%。強(qiáng)心甙口服吸收后,部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收,形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多,與其作用持久有一定關(guān)系。

  2.分布強(qiáng)心甙進(jìn)入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒甙結(jié)合較多,在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7:5.4:2.9:1。地高辛結(jié)合較少,分布于各組織中,以腎內(nèi)濃度最高,心、骨骼肌中次之。

  

強(qiáng)心甙作用機(jī)制示意圖

  圖23-4 強(qiáng)心甙作用機(jī)制示意圖

  3.代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒甙脂溶性較高,易進(jìn)入肝細(xì)胞,代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元,再在C3位轉(zhuǎn)為α構(gòu)型而失效;部分在C12位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效,在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%;又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應(yīng);代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少,主要被氫化成二氫地高辛,繼而再被脫糖,內(nèi)酯環(huán)氫化,與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴于腸道細(xì)菌Eubact.lentum的存在,紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌,減少二氫地高辛的生成,具有提高地高辛血藥濃度的效應(yīng)。

  4.排泄洋地黃毒甙排泄緩慢,是它作用持久的主要原因。它的代謝產(chǎn)物多數(shù)經(jīng)腎,少量經(jīng)腸道排出。少量原形物也經(jīng)腎排泄。地高辛經(jīng)腎小球過濾,部分也經(jīng)腎小管分泌排出,每日可排出體內(nèi)量的1/3。

  5.影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素強(qiáng)心甙的小兒用量,按體重計(jì),較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.015~0.02mg/kg,2歲以上為0.01~0.015mg/kg,因兒童排泄較多,血漿蛋白結(jié)合率較低,分布容積較大。老年人用量以少于成年人20%~30%為宜。地高辛維持量為0.125~0.2mg,因老年人腎排泄少,分布容積小,血濃較高。

  表23-2 兩種強(qiáng)心甙的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與用量

洋地黃毒甙 地高辛 洋地黃毒甙 地高辛
口服吸收% 90~100 60~85 給藥法 口服 口服
蛋白結(jié)合% 97 25 作用開始(h) 2 1~2
肝腸循環(huán)% 26 7 達(dá)峰濃度(h) 8~12 4~8
原形腎排泄% 10 60~90 毒性消失(天) 3~7 1~2
代謝轉(zhuǎn)化% 70 20 作用完全消失 2~3周 3~6天
分布容積(L/kg) 0.6 5.1~8.1 全效量(mg) 0.8~1.2 0.75~1.25
消除半衰期 5~7天 36h 維持量(mg) 0.05~0.3 0.125~0.5
治療血漿濃度(ng/ml) 10~35 0.5~2.0

  肝疾患嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響藥的代謝和血漿蛋白結(jié)合率。但一般肝病時(shí),洋地黃毒甙的消除并未減慢反而加快。因此時(shí)血漿蛋白減少,游離強(qiáng)心甙增多反多被代謝。

  腎疾病時(shí),地高辛排泄減少,其用量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率計(jì)算。洋地黃毒甙的消除則與腎功能無(wú)明顯關(guān)系。

  毒毛花甙K(strophantin K)含較多羥基,極性高,口服吸收僅5%,作靜脈注射用。幾無(wú)代謝,以原形經(jīng)腎排泄。半衰期約19h,是短效藥,現(xiàn)已少用。

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