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聚焦單核苷酸多態(tài)性

  聚焦單核苷酸多態(tài)性,使舒尼替尼個體化治療更進(jìn)一步。

  建立單核苷酸多態(tài)性(SNP)療效預(yù)測模型 SNP遍布于整個人類基因組中,是指同一物種不同個體基因組DNA的等位序列上單個核苷酸存在差異的現(xiàn)象。SNP決定了個體差異,研究顯示其與個體人群對腫瘤的易感性相關(guān)。例如,BRCA1基因的SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān);RET基因外顯子634的SNP與85%的髓樣甲狀腺癌相關(guān),因而在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中,如表達(dá)RET外顯子634,目前甚至推薦進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。

  研究已顯示,SNP可預(yù)測抗腫瘤藥物的療效和不良反應(yīng)。例如UGT1A1作為伊立替康重要的藥物代謝酶,其基因的SNP可顯著影響該酶的活性,進(jìn)而可預(yù)測伊立替康治療結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)。歐洲研究證實(shí),對于白種人,UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治療的中位OS更長,血液學(xué)毒性作用發(fā)生率更低,因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低;谶@些結(jié)果,研究者希望進(jìn)一步開展SNP的相關(guān)研究,建立SNP的相關(guān)療效預(yù)測模型。

  SNP與舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑,作用于血小板衍生生長因子受體(PDGFR)&alPHa;及β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)1~3、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等多個靶點(diǎn)。一方面作用于腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,阻斷細(xì)胞增殖,另一方面作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤新生血管生成,從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

  SNP是否與舒尼替尼治療腎癌的療效及毒性作用之間具有相關(guān)性?2011年西班牙學(xué)者發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet oncol 2011,12:1143)的一項(xiàng)多中心、觀察性、前瞻性研究利用9個基因的16個關(guān)鍵多態(tài)性,即VEGFR2(rs2305948和rs1870377)、VEGFR3(rs307826、rs448012和rs307821)、PDGFR&alPHa;(rs35597368)、VEGF-A(rs2010963、rs699947和rs1570360)、IL8(rs1126647)、CYP3A4(rs2740574)、CYP3A5(rs776746)、ABCB1(rs1045642、rs1128503和rs2032582)和ABCB2(rs2231142),評價了SNP作為101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預(yù)測指標(biāo)的效果。

  結(jié)果顯示,VEGFR3基因的2個多態(tài)性位點(diǎn)rs307826和rs307821與PFS顯著相關(guān)。在rs307826方面,與VEGFR3基因rs307826 AG(雜合子)患者相比,VEGFR3 rs307826 AA(野生型)患者的中位PFS期顯著更長(13.7個月對3.6個月,圖),疾病進(jìn)展風(fēng)險下降72%;AA中約30%患者的PFS超過40個月,而AG患者在約15個月的時間內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。而且,更為有趣的是,研究中AA患者的比例為83.1%,舒尼替尼治療的DCR恰好為84%,這提示舒尼替尼可能對AA患者更為有效。在rs307821方面,與rs307821 GT(雜合子)患者相比,rs307821 GG(野生型)患者的中位PFS期更長(13.7個月對6.7個月),疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著下降。此外,研究還發(fā)現(xiàn),CYP3A5基因多態(tài)性與因毒性反應(yīng)致舒尼替尼用藥減量的風(fēng)險增加存在相關(guān)性。與CYP3A5 rs776746 AG相比,CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反應(yīng)減少劑量的風(fēng)險顯著下降。研究者認(rèn)為,CYP3A5*1基因多態(tài)性影響CYP3A5酶的表達(dá),CYP3A5與CYP3A4具有相同的底物特異性,CYP3A4是催化舒尼替尼代謝的關(guān)鍵酶。因此CYP3A5*1能代謝舒尼替尼,導(dǎo)致活性產(chǎn)物和長效代謝產(chǎn)物SU12662增加,產(chǎn)生毒性作用。值得一提的是,不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因頻率存在很大差異,該等位基因更常見于非洲人或亞洲人,這可能部分解釋了研究報告中亞洲人群接受舒尼替尼治療毒性反應(yīng)較高的潛在原因。

  基于目前的研究結(jié)果可見,VEGFR3和CYP3A5的基因多態(tài)性可能作為舒尼替尼治療晚期療效和毒性作用的分子預(yù)測指標(biāo)。如果這些研究結(jié)果能在不僅涉及高加索人群,也在涉及亞洲人群的國際多中心隨機(jī)臨床研究中得到證實(shí),將有助于相關(guān)干預(yù)性研究的開展和患者的篩選,從而使腎癌的個體化治療不斷向前發(fā)展。

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文章責(zé)編:linsen_1989  
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