2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點(diǎn)：干擾核酸生物合成藥

　　執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點(diǎn)：干擾核酸生物合成藥

　　本類藥物一般為周期特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞生長繁殖所必需的物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，能競爭性地拮抗相關(guān)的物質(zhì)代謝，干擾DNA的正常生物合成過程;也可作為偽底物摻入，使合成的核酸失去功能，因此也稱為抗代謝藥。這類藥物主要作用于細(xì)胞周期中的DNA合成期。

　　甲氨蝶呤

　　【體內(nèi)過程】甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服吸收良好，但常規(guī)為靜脈給藥。體內(nèi)主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，血漿蛋白結(jié)合率約50%。大部分以原形經(jīng)腎排出，少量可經(jīng)膽管從糞便排出。

　　【藥理作用】本品與二氫葉酸還原酶有極高的親和力和抑制力，抑制二氫葉酸還原，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成停止，因此導(dǎo)致核酸合成障礙。本藥主要干擾DNA復(fù)制，高濃度下也干擾RNA轉(zhuǎn)錄。本品抗瘤譜狹窄，主要作用于細(xì)胞周期S期，屬于周期特異性藥物。

　　【臨床應(yīng)用】用于急性白血病，對絨毛膜上皮癌也有較好療效，也可用于乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌、頭頸部腫瘤等。臨床常大劑量使用甲氨蝶呤時，為保護(hù)正常的骨髓細(xì)胞，可補(bǔ)充甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑，以提高療效、減輕骨髓毒性。

　　【不良反應(yīng)】主要為骨髓和消化道毒性。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，對血小板也有一定影響，嚴(yán)重時全血常規(guī)下降。消化道反應(yīng)主要為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血。其他有脫發(fā)、皮炎、間質(zhì)性肺炎、腎毒性、流產(chǎn)、畸胎等。長期用藥可引起肝腎損害。

　　氟尿嘧啶

　　【體內(nèi)過程】氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)口服吸收不規(guī)則也不完全，生物利用度低，故需靜注或靜滴給藥。靜注后迅速分布到全身各組織，易通過血腦屏障。主要在肝代謝滅活后排出。

　　【藥理作用】本品在體內(nèi)經(jīng)活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP)后，可抑制胸苷酸合成酶，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA復(fù)制障礙。本品也可代謝成為5一氟尿嘧啶核苷，作為偽代謝物形式摻入到RNA中，影響RNA功能和蛋白質(zhì)合成。氟尿嘧啶主要作用于s期，但對其他期的細(xì)胞亦有作用。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌等，對其他實(shí)體瘤Rn：孚L腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌等也有效。但常與其他藥物合并進(jìn)行聯(lián)合化療。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)出現(xiàn)晚，常在用藥幾天后才表現(xiàn)。常見消化道黏膜潰瘍，以及惡心、嘔吐、腹瀉等，此外有脫發(fā)及骨髓抑制引起白血病和血小板數(shù)下降。其他不良反應(yīng)還有指甲變化、皮炎、皮膚色素沉著和萎縮、急性和慢性結(jié)合膜炎、心肌缺血、肝損害等。消化道的損害如全消化道黏膜潰瘍可導(dǎo)致暴發(fā)性腹瀉、消化道出血引起休克和死亡。

　　巰嘌呤

　　【體內(nèi)過程】巰嘌呤(Mercaptopurine，6-MP)口服吸收不完全，在肝臟有首過消除，口服生物利用度約5%～37%，個體差異大。靜注血漿半衰期約50min。主要在肝代謝，少部分以原形由尿排出。

　　【藥理作用】本品為嘌呤類拮抗劑，在體內(nèi)被酶催化變成6-巰肌苷酸后，可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。也可代謝為偽代謝物摻入DNA。巰嘌呤主要影響s期細(xì)胞，是周期特異性藥物。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于治療急性白血病，但起效慢。本品對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎有一定療效。對慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病等基本無效。本品尚可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病以及器官移植。

　　【不良反應(yīng)】主要毒性為骨髓抑制，但發(fā)生比葉酸拮抗劑類緩慢得多。此外，還可產(chǎn)生高尿酸血癥。成人中厭食、惡心或嘔吐的發(fā)生率約為25%，胃炎和腹瀉罕見。兒童的消化道反應(yīng)比成人少見。約1/3成人可發(fā)生黃疸。此外可有脫發(fā)和致畸胎作用。

　　羥基脲

　　【體內(nèi)過程】羥基脲(Hydroxycarbamide)口服易吸收，能透過血腦屏障，主要經(jīng)腎排泄。

　　【藥理作用】羥基脲可抑制核苷二磷酸還原酶，導(dǎo)致核糖核酸還原轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核酸受阻，干擾DNA生物合成。本品選擇性殺滅S期細(xì)胞，是周期特異性藥物。本品能使細(xì)胞G1/S期的過渡發(fā)生停滯，導(dǎo)致細(xì)胞集中于G1期，增加放療的敏感性。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多、頭頸癌、卵巢癌等。對潰瘍性鼻咽癌，可使細(xì)胞同步化，增強(qiáng)放療的療效。本品對銀屑病也有效。

　　【不良反應(yīng)】主要為骨髓抑制，停藥后血常規(guī)可恢復(fù)。其他有消化道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎功能受損、肺水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。

　　阿糖胞苷

　　【體內(nèi)過程】阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-c)一般靜注或靜滴給藥。給藥后迅速分布于組織。大多數(shù)在體內(nèi)經(jīng)脫氨基成為無活性的阿糖尿苷后自尿排出。

　　【藥理作用】本品為s期細(xì)胞周期特異性藥物。在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷酸后，對DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，從而抑制細(xì)胞的DNA復(fù)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　【臨床應(yīng)用】本品是治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病首選藥物，對成人的急性非淋巴細(xì)胞白血病特別有效。與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時效果更佳。本品亦聯(lián)合應(yīng)用于非霍奇金淋巴肉瘤以及急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)發(fā)。對皰疹病毒感染也有一定療效。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。此外，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。

　　替加氟

　　替加氟(Tegafur)為氟尿嘧啶的四氫呋喃衍生物，需在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作用緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉�尿嘧啶而起作用。因此，作用、用途與氟尿嘧啶相同。用于治療各種腫瘤，且主要用于乳腺癌、胃腸道癌以及肝癌。骨髓抑制作用較氟尿嘧啶輕，但神經(jīng)毒性較大，常出現(xiàn)精神狀態(tài)改變和小腦性共濟(jì)失調(diào)。消化道反應(yīng)與氟尿嘧啶相似。