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2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn):硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥

  硫脲類(lèi)可分為二類(lèi):(1)硫氧嘧啶類(lèi),包括甲硫氧嘧啶(methylthiouracil),丙硫氧嘧啶(propylthiouracil);(2)咪唑類(lèi),包括甲巰咪唑(thiamazole,他巴唑),卡比馬唑(carbimazole,甲亢平)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:

  【藥理作用及作用機(jī)制】硫脲類(lèi)的基本作用是抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián),而藥物本身則作為過(guò)氧化物酶的底物而被碘化,使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上,從而抑制甲狀腺激素的生物合成。硫脲類(lèi)藥物對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效,須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2~3周甲亢癥狀開(kāi)始減輕,1~3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常。本類(lèi)藥物長(zhǎng)期應(yīng)用后,可使血清甲狀腺激素水平顯著下降,反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生,腺體增大、充血,重者可產(chǎn)生壓迫癥狀。

  丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3,能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平,故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。此外,硫脲類(lèi)藥物尚有免疫抑制作用,能輕度抑制免疫球蛋白的生成,使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin TSI)下降,因此對(duì)甲亢患者除能控制高代謝癥狀外,對(duì)病因也有一定的治療作用,因認(rèn)為甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)。

  【臨床應(yīng)用】 主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)。

  1.內(nèi)科藥物治療 適用于輕癥和不宜手術(shù)或131I治療者,如兒童、青少年及術(shù)后復(fù)發(fā)而不適于131I治療者可用。開(kāi)始治療給大劑量以對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用。經(jīng)1~3個(gè)月后癥狀明顯減輕,當(dāng)基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí),藥量即可遞減,直至維持量,療程1~2年。

  2.手術(shù)前準(zhǔn)備 為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥,防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類(lèi)藥物,使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后于術(shù)前兩周加服碘劑,以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。

  3.甲狀腺危象的治療 甲狀腺危象的患者可因高熱、虛脫、心力衰竭、肺水腫、電解質(zhì)紊亂而死亡。此時(shí)除主要應(yīng)用大劑量碘劑和采取其他綜合措施外,大劑量硫脲類(lèi)可作為輔助治療,以阻斷甲狀腺激素的合成。

  普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥,用于不宜用抗甲狀腺藥,不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。主要通過(guò)其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T(mén)3,因T3是主要的外周激素,故這一作用有助于控制甲亢。

  β受體阻斷藥不干擾硫脲類(lèi)藥物對(duì)甲狀腺的作用,且作用迅速,對(duì)甲亢所致的心率加快,心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的表現(xiàn)很有效。但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類(lèi)藥物合用則療效迅速而顯著。

  【體內(nèi)過(guò)程】硫氧嘧啶類(lèi)藥物口服后吸收迅速,生物利用度約為80%。血漿蛋白結(jié)合率約為75%,在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過(guò)胎盤(pán)。主要在肝內(nèi)代謝。t1/2為2小時(shí)。

  甲巰咪唑的血漿t1/2約為4.7小時(shí),但在甲狀腺組織中藥物濃度可維持16~24小時(shí),其療效與甲狀腺內(nèi)藥物濃度有關(guān),而后者的高低又與每日給藥量呈正相關(guān)。每日給藥一次(30mg)與每日給藥三次(每次10mg)一樣,都可發(fā)揮較好的療效。

  卡比馬唑?yàn)榧讕咪唑的衍化物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑而發(fā)揮作用。

  【不良反應(yīng)】常見(jiàn)的不良反應(yīng)有搔癢、藥疹等過(guò)敏反應(yīng),多數(shù)情況下不需停藥也可消失。嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2~3個(gè)月內(nèi),故應(yīng)定期檢查血象,若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱,立即停藥則可恢復(fù)。特別要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)偏低相區(qū)別。

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