2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：平喘藥

　　喘息是支氣管哮喘和喘息性支氣管炎的主要癥狀。其基本病理變化是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放炎癥介質(zhì)，引起氣道粘膜下組織水腫，微血管通透性增加，纖毛上皮剝離，氣管分泌物增多，支氣管平滑肌痙攣。細(xì)胞浸潤(rùn)包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性白細(xì)胞等。釋放的炎癥介質(zhì)有組胺、前列腺素D2、F2α、血栓素(TXA2)、白三烯(LT)及氧自由基等。喘息時(shí)氣道反應(yīng)性亢進(jìn)。因此，除抗原能致變態(tài)反應(yīng)性喘息外，寒冷、煙塵等非特異性刺激也可引起喘息。上述資料提示，抑制氣道炎癥及炎癥介質(zhì)是喘息的根本治療。

　　一、腎上腺素受體激動(dòng)藥

　　本類藥物因激動(dòng)β受體，激活腺苷環(huán)化酶而增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，從而使平滑肌松弛。對(duì)各種刺激引起支氣管平滑肌痙攣有強(qiáng)大的舒張作用。也能抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，可預(yù)防過敏性哮喘的發(fā)作。對(duì)炎癥過程并無影響。長(zhǎng)期應(yīng)用可使支氣管對(duì)各種刺激反應(yīng)性增高，發(fā)作加重。目前主要發(fā)展對(duì)β2受體有高度選擇性的藥物，并以吸入給藥，用于哮喘急性發(fā)作治療和發(fā)作前預(yù)防用藥。

　　腎上腺素

　　對(duì)α和β受體都有強(qiáng)大激動(dòng)作用。其舒張支氣管主要靠激動(dòng)β受體。α受體激動(dòng)可使支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫，有利氣道暢通。但α受體激動(dòng)也收縮氣道平滑肌，并使肥大細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，有不利影響�，F(xiàn)在本藥僅作皮下注射，以緩解支氣管哮喘急性發(fā)作。

　　麻黃堿

　　作用與腎上腺素相似，但緩慢、溫和、持久�？诜�有效。用于輕癥和預(yù)防哮喘發(fā)作。

　　異丙腎上腺素

　　選擇作用于β受體，對(duì)β1和β2受體無選擇性。平喘作用強(qiáng)大，可吸入給藥。但心率增快、心悸、肌震顫等不良反應(yīng)較多。哮喘患者如有嚴(yán)重缺氧或劑量太大易致心律失常，甚至心室顫動(dòng)、突然死亡。

　　β2受體激動(dòng)劑

　　本類藥物對(duì)β2受體有較強(qiáng)選擇性，對(duì)α受體無作用�？诜�有效，作用維持4～6小時(shí)。采用吸入給藥法幾無心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。但劑量過大，仍可引起心悸、頭暈、手指震顫(激動(dòng)骨骼肌β2受體)等。臨床常用的有：

　　沙丁胺醇(salbutamol，舒喘靈)對(duì)β2受體作用強(qiáng)于β1受體，興奮心臟作用僅為異丙腎上腺素1/10。口服30分起效，維持4～6小時(shí)。氣霧吸入5分起效，維持3～4小時(shí)。近年來有緩釋和控釋劑型，可使作用時(shí)間延長(zhǎng)，適用于夜間發(fā)作。

　　克倫特羅(clenbuterol)為強(qiáng)效選擇性β2受體激動(dòng)劑，松弛支氣管平滑肌效為沙丁胺醇的100倍�？诜�30μg，10～20分起效，持效4～6小時(shí)。氣霧吸入5～10分起效，持效2～4小時(shí)。心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。

　　特布他林(terbutaline)作用與沙丁胺醇相似，即可口服，又可注射，是選擇作用于β2受體藥中唯一能作皮下注射的藥。雖腎上素也作皮下注射用，但本品作用持久。皮下注射5～15分生效，30～60分達(dá)高峰，持續(xù)1.5～5小時(shí)。重復(fù)用藥易致蓄積作用。

　　二、茶堿

　　茶堿(theophylline)，能松弛平滑肌，興奮心肌，興奮中樞，并有利尿作用。其松弛平滑肌的作用對(duì)處于痙攣狀態(tài)的支氣管更為突出，對(duì)急、慢性哮喘，不論口服、注射或直腸給藥，均有療效，對(duì)喘息性慢性支氣管炎，由于它能興奮骨骼肌，可增強(qiáng)呼吸肌收縮力和減輕患者呼吸肌疲勞的感覺。茶堿短期應(yīng)用能促進(jìn)兒茶酚胺類物質(zhì)釋放。近年證明腺苷可引起哮喘病人支氣管平滑肌收縮，而茶堿有阻斷腺苷受體的作用。

　　茶堿難溶于水，為提高水溶性，與乙二胺或膽堿制成復(fù)鹽為氨茶堿(aminophylline)、膽茶堿(choline theophylline)等供臨床應(yīng)用。茶堿的安全范圍較小，尤其是靜脈注射太快易引起心律失常、血壓驟降、興奮不安甚至驚厥。

　　三、M膽堿受體阻斷藥

　　各種刺激引起內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放在誘發(fā)哮喘中有重要作用。M膽堿受體阻斷劑能阻斷乙酰膽堿作用，可用于治療哮喘。例如異丙基阿托品(ipratropium)。吸入給藥很少吸收。因此有明顯擴(kuò)張支氣管作用，增加第一秒鐘最大呼氣量，而不影響痰液分泌，也無明顯全身性不良反應(yīng)。主要用于喘息型慢性支氣管炎。

　　四、腎上腺皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物。這一作用與其抗炎和抗過敏作用有關(guān)(詳見第三十四章)。它能抑制前列腺素和白三烯生成;減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和反應(yīng);能使小血管收縮，滲出減少。糖皮質(zhì)激素是哮喘持續(xù)狀態(tài)或危重發(fā)作的重要搶救藥物。近年應(yīng)用吸入治療法，充分發(fā)揮了糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道的抗炎作用，也避免了全身性不良反應(yīng)。

　　倍氯米松

　　倍氯米松(beclomethasone)為地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松強(qiáng)500倍。氣霧吸入，直接作用于氣道發(fā)生抗炎平喘作用，能取得滿意療效，且無全身不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用也不抑制腎上腺皮質(zhì)功能�？梢蚤L(zhǎng)期低劑量或短期高劑量應(yīng)用于中度或重度哮喘患者，對(duì)皮質(zhì)激素依賴者，可代替潑尼松的全身給藥，并使腎上腺皮質(zhì)功能得到必得。本品起效較慢，故不能用于急性發(fā)作的搶救。長(zhǎng)期吸入，可發(fā)生口腔霉菌感染，宜多漱口。

　　氟尼縮松(flunisolide)作用與倍氯米松相似，但作用時(shí)間較長(zhǎng)，一天用藥2次。

　　五、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥

　　色甘酸鈉

　　色甘酸鈉(sodium cromoglycate) 又名咽泰(intal)。

　　【藥理作用】色甘酸鈉無松弛支氣管及其他平滑肌的作用，也沒有對(duì)抗組胺、白三烯等過敏介質(zhì)的作用。但在接觸抗原前用藥，可預(yù)防Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)所致的哮喘，也能預(yù)防運(yùn)動(dòng)或其他刺激所致的哮喘。它能抑制肺肥大細(xì)胞對(duì)各種刺激，包括IgE與抗原結(jié)合所引起脫顆粒作用，抑制組胺及顆粒中其他內(nèi)容物的釋放。這一作用有種屬及器官選擇性，人支氣管肺泡洗液中的肥大細(xì)胞最為敏感。作用的發(fā)生與受刺激肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的降低有關(guān)。它還能逆轉(zhuǎn)哮喘患者白細(xì)胞功能改變。

　　【體內(nèi)過程】 口服吸收僅1%，治療支氣管哮喘主要用其微粒粉末(直徑約6μm)吸入給藥。約10%達(dá)肺深部組織并吸收入血，15分達(dá)血藥濃度峰值。血漿蛋白結(jié)合率約60%～75%。t1/245～100分。以原形從膽汁和尿排出。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于氣管哮喘的預(yù)防性治療，能防止變態(tài)反應(yīng)或運(yùn)動(dòng)引起的速發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)。應(yīng)用2～3天，能降低支氣管的較高反應(yīng)性。也可用于過敏性鼻炎、潰瘍性結(jié)腸炎及其他胃腸道過敏性疾病。

　　【不良反應(yīng)】毒性很低。少數(shù)患者困粉末的刺激可引起嗆咳、氣急、甚至誘發(fā)哮喘，與少量異丙腎上腺素合用可以預(yù)防。

　　奈多羅米

　　奈多羅米(nedocromil)能抑制支氣管粘膜炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，作用比色甘酸鈉強(qiáng)。吸入給藥能降低哮喘患者的氣道反應(yīng)，改善癥狀和肺功能。可預(yù)防性治療哮喘、喘息性支氣管炎。偶有頭痛。兒童、妊娠期婦女慎用。

　　平喘藥的臨床應(yīng)用

　　1.哮喘急性發(fā)作需用β2受體激動(dòng)劑吸入作搶救治療，無效則口服或注射。β2受體激動(dòng)劑與異丙基阿托品聯(lián)合吸入，可起協(xié)同作用。對(duì)中、重度急性發(fā)作或β2受體激動(dòng)劑無效者，全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，�？删徑獠∏�。

　　2.對(duì)慢性哮喘的處理。目的在于控制癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)，恢復(fù)日常生活。用藥隨病情而定，輕度者應(yīng)選短效β2受體激動(dòng)劑間歇吸入，接觸已知抗原前呼入色甘酸鈉。對(duì)中度者的基本治療是每天吸入小劑量糖皮質(zhì)激素或色甘酸鈉。有癥狀時(shí)加用β2受體激動(dòng)劑，但每天不應(yīng)超過4次。無效時(shí)可增加吸入糖皮質(zhì)激素量。也可加用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥(包括茶堿類)。對(duì)嚴(yán)重慢性哮喘，在吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和口服長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)，吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。