血液凝固是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應(yīng),最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白,網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括以羅馬數(shù)字編號(hào)的12個(gè)凝血因子和前激肽釋放酶(prekallikrein,Pre-K)、激肽釋放酶(kallikrein,Ka)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等,反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)圖28-1?鼓(anticoagulants)是一類干擾凝血因子,阻止血液凝固的藥物,主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。
肝素
【來(lái)源與化學(xué)】 肝素(heparin)含有長(zhǎng)短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成,是一分子量為5000~30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基,帶大量陰電荷呈強(qiáng)酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。
【藥理作用】肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。靜脈注射后,抗凝作用立即發(fā)生,這與其帶大量負(fù)電荷有關(guān),可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成At Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活,肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變,使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成,肝素就從復(fù)合物上解離,再次與另一分子At Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用。At Ⅲ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)。分子越長(zhǎng)則酶抑制作用越大。
肝素也有降脂作用,因它能使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶,水解乳糜微粒及VLDL。但停藥后會(huì)引起“反跳”,使血脂回升。
【體內(nèi)過(guò)程】肝素是帶大量陰電荷的大分子,口服不被吸收。常靜脈給藥,60%集中于血管內(nèi)皮,大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞,極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān),靜脈注射100,400,800U/kg,抗凝活性t1/2分別為1,2.5和5小時(shí)。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長(zhǎng)。
【臨床應(yīng)用】
1.血栓栓塞性疾病,防止血栓形成與擴(kuò)大,如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。
2.彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),應(yīng)早期應(yīng)用,防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。
3.心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。
【不良反應(yīng)】應(yīng)用過(guò)量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生,停用肝素,注射帶有陽(yáng)電荷的魚(yú)精蛋白(protamine),每1mg魚(yú)精蛋白可中和100U肝素。部分病人應(yīng)用肝素2~14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏,與肝素引起血小板聚集作用有關(guān)。
肝素不易通過(guò)胎盤屏障,但妊娠婦女應(yīng)用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。
連續(xù)應(yīng)用肝素3~6月,可引起骨質(zhì)疏松,產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過(guò)敏反應(yīng)。肝、腎功能不全,有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓患者、孕婦都禁用。
香豆素類
是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì),口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用,故稱口服抗凝藥。有雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它們的藥理作用相同。
【藥理作用】香豆素類是維生素K拮抗劑,在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化,從而阻止維生素K的反復(fù)利用,影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用,使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段,從而影響凝血過(guò)程。對(duì)已形成的上述因子無(wú)抑制作用,因此抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢。一般需8~12小時(shí)后發(fā)揮作用,1~3天達(dá)到高峰,停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久,持續(xù)4~7天。華法林作用出現(xiàn)較快,持續(xù)2~5天。
【體內(nèi)過(guò)程】 華法林口服吸收完全,1小時(shí)后血漿中即能測(cè)到,2~8小時(shí)達(dá)高峰。與血漿蛋白結(jié)合率為90%~99%。t1/2為10~60小時(shí)。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結(jié)合率為90%~99%。t1/2為10~30小時(shí)。醋硝香豆素t1/2 為8小時(shí),還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用,t1/2為20小時(shí)。
【臨床應(yīng)用】用途與肝素同,可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥?诜行,作用時(shí)間較長(zhǎng)。但作用出現(xiàn)緩慢,劑量不易控制。也用于風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。
【不良反應(yīng)】劑量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時(shí)間控制在25~30秒(正常值12秒)進(jìn)行調(diào)節(jié)。過(guò)量易發(fā)生出血,可用維生素K對(duì)抗,必要時(shí)輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過(guò)敏等。
【藥物相互作用】 ①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌,使體內(nèi)維生素K含量降低,可使本類藥物作用加強(qiáng)。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白,水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶,口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。
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