2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：水楊酸類

　　水楊酸類(salicylates)藥物包括乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)和水楊酸鈉(sodiumsalicylate)。水楊酸本身因刺激性大，僅作外用，有抗真菌及溶解角質的作用。本類藥物中最常用的是乙酰水楊酸。

　　乙酰水楊酸又稱阿司匹林(aspirin)。

　　【體內(nèi)過程】口服后，小部分在胃、大部分在小腸吸收。0.5～2小時血藥濃度達峰值。在吸收過程中與吸收后，迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。因此，乙酰水楊酸血漿濃度低，血漿t1/2短(約15分鐘)。水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織。也可進入關節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結合率高，可達80%～90%。水楊酸經(jīng)肝藥本酶代謝，大部分代謝物與甘氨酸結合，少部分與葡萄糖醛酸結合后，自腎排泄。

　　肝對水楊酸的代謝能力有限�？诜�小劑量乙酰水楊酸(1g以下)時，水解生成的水楊酸量較少，其代謝按一級動力學進行，水楊酸血漿t1/2約2～3小時;但當乙酰水楊酸劑量≥1g時，水楊酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的結合反應已達到飽和，水楊酸的代謝即從一級動力學轉變?yōu)榱慵墑恿�學進行，水楊酸血漿t1/2延長為15～30小時，如劑量再增大，血中游離水楊酸濃度將急劇上升，可突然出現(xiàn)中毒癥狀。

　　長期大量用藥治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎時，為保證用藥的有效性與安全性，劑量應漸增，并應根據(jù)患者用藥后的反應及血藥濃度監(jiān)測，據(jù)此以確定給藥劑量及間隔時間，并在治療過程中經(jīng)常調整劑量。

　　服用劑量較小時，尿中排泄的主要是與甘氨酸或葡萄糖醛酸結合物，也有小部分以水楊酸鹽排出。但當劑量大時，結合反應已飽和，就有大量水楊酸鹽排出，此時，尿液pH的變化對水楊酸鹽排泄量的影響很大，在堿性尿時可排出85%;而在酸性尿時則僅5%。這是由于堿性尿中，水楊酸鹽解離增多，再吸收減少而排出增多;尿呈酸性時則相反。故同時服用碳酸氫鈉可促進其排泄，降低其血濃度。

　　【藥理作用及臨床應用】

　　1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等;抗炎抗風濕作用也較強，可使急性風濕熱患者于24～48小時內(nèi)退熱，關節(jié)紅、腫及劇痛緩解，血沉下降，患者主觀感覺好轉。由于控制急性風濕熱的療效迅速而確實，故也可用于鑒別診斷。對類風濕性關節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛，消退關節(jié)炎癥，減輕關節(jié)損傷，目前仍是首選藥。用于抗風濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3～5g，分4次于飯后服。

　　2.影響血栓形成 血栓素(TXA2)是強大的血小板釋放ADP及聚集的誘導劑，乙酰水楊酸能使PG合成酶(環(huán)加氧酶)活性中心的絲氨酸乙酰化而失活，因而減少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高濃度時，乙酰水楊酸也能抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)合成。PGI2是TXA2的生理對抗劑，它的合成減少可能促進血栓形成。實驗證明，血小板中PG合成酶對乙酰水楊酸的敏感性遠較血管中PG合成酶為高，因而建議采用小劑量(每日口服75mg)用于防止血栓形成。治療缺血性心臟病、包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛及進展性心肌梗塞患者能降低病死率及再梗塞率。此外，應用于血管形成術及旁路移植術也有效。對一過性腦缺血發(fā)作者，服用小劑量乙酰水楊酸(30～50mg)，可防止腦血栓形成。

　　【不良反應】短期服用副作用少;長期大量抗風濕則有不良反應。

　　1.胃腸道反應最為常見。口取可直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、惡心、嘔吐。血濃度高則刺激延腦催吐化學感應區(qū)(CTZ)，也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服(抗風濕治療)可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血(無痛性出血);原有潰瘍病者，癥狀加重。飯后服藥，將藥片嚼碎，同服抗酸藥如碳酸鈣，或服用腸溶片可減輕或避免以上反應。內(nèi)源性PG對胃粘膜有保護作用，如將PGE2與乙酰水楊酸同服，可減少后者引起的胃出血，其療效與PGE2的劑量成比例，提示乙酰水楊酸致潰瘍可能與它抑制胃粘膜合成PG有關。胃潰瘍患者禁用。

　　2.凝血障礙一般劑量乙酰水楊酸就可抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量(5g/日以上)或長期服用，還能抑制凝血酶元形成，延長凝血酶元時間，維生素K可以預防。嚴重肝損害、低凝血酶元血癥、維生素K缺乏等均應避免服用乙酰水楊酸。手術前一周應停用。

　　3.過敏反應少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗體反應為基礎的過敏反應，而與它們抑制PG生物合成有關。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質居于優(yōu)勢，導致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用乙酰水楊酸。

　　4.水楊酸反應 乙酰水楊酸劑量過大(5g/日)時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，總稱為水楊酸反應，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)。嚴重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調，甚至精神錯亂。嚴重中毒者應立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液以堿化尿液，加速水楊酸鹽自尿排泄。

　　5.瑞夷(Reye)綜合征據(jù)報道患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險，表現(xiàn)為嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。

　　【藥物相互作用】本藥與雙香豆素合用時，因從血漿蛋白結合部位置換后者，提高游離型雙香豆素血濃度，增強其抗凝作用，易致出血。本藥也可置換甲磺丁脲，增強其降血糖作用，易致低血糖反應。與腎上腺皮質激素合用，也因蛋白置換而使激素抗炎作用增強，但誘發(fā)潰瘍的作用也增強。本藥妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強其毒性。與呋塞米合用，因競爭腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少，造成蓄積中毒。