2010執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(一)復(fù)習(xí)要點(diǎn)(42)

　　一、阿片受體激動藥

　　嗎啡 (morphine)

　　〔體內(nèi)過程〕

　　吸收：口服首過消除顯著，生物利用度僅為25%，一般不作口服給藥。皮下注射吸收快，30min后可吸收60%，

　　分布：1/3與血漿蛋白結(jié)合;可通過胎盤

　　代謝：肝，與葡萄糖醛酸結(jié)合

　　排泄：大部分自腎排，小量乳汁、膽汁排

　　【藥理作用】

　　1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用

　　鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜

　�、冁�(zhèn)痛作用強(qiáng)大，范圍廣對慢性鈍痛的效力強(qiáng)于

　　間斷性銳痛;②不影響意識即其他感覺;③有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感，消除焦慮、緊張等情緒，對疼痛的耐受力↑;④易誘導(dǎo)入睡，且易喚醒。

　　呼吸抑制

　　降低呼吸中樞對CO2的敏感性。是嗎啡急性中毒的主要死因。

　　鎮(zhèn)咳

　　有很強(qiáng)的抑制咳嗽中樞的作用。

　　興奮中樞某些部位

　　興奮CTZ、動眼神經(jīng)縮瞳核等。中毒量時瞳孔可呈針尖大小，此為診斷嗎啡中毒的重要依據(jù)之一。

　　2.外周作用

　　(1)血管擴(kuò)張：可擴(kuò)張阻力血管和容量血管，使血壓下降，可引起體位性低血壓。此外由于呼吸抑制，體內(nèi)二氧化碳蓄積，可引起腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓升高。嗎啡可擴(kuò)張皮膚血管，使臉頰、頸項(xiàng)和胸前皮膚發(fā)紅，與其促進(jìn)組胺釋放有關(guān)。

　　(2)興奮平滑�。褐委焺┝繂岱扰d奮胃腸平滑肌，減慢胃排空速度;延緩腸內(nèi)容物通過;同時由于提高回盲瓣及肛門括約肌的張力，減少消化液分泌，延緩食物消化，以及由于中樞抑制使便意遲鈍，因而可引起便秘。嗎啡還可使膽道平滑肌痙攣，奧狄括約肌收縮，使膽囊內(nèi)壓力升高，引起上腹不適甚至膽絞痛，阿托品可部分緩解。治療量嗎啡增強(qiáng)子宮平滑肌張力，影響分娩，延長產(chǎn)程，故不宜用于分娩止痛。嗎啡能提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難、尿潴留。大劑量時還可收縮支氣管平滑肌，加重呼吸困難。

　　3.免疫系統(tǒng)

　　嗎啡對免疫系統(tǒng)有抑制作用，包括抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子的分泌，減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)等。

　　【作用機(jī)制】

　　• 1962年，鄒剛發(fā)現(xiàn)作用部位在中樞

　　• 1973年，提出并證實(shí)阿片受體

　　• 1974年，受體分離，找到其拮抗藥

　　• 腦內(nèi)存在相應(yīng)的內(nèi)源性配體,發(fā)現(xiàn)腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等

　　【作用機(jī)制】

　　內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)：

　　機(jī) 制：嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用

　　(+)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片R鎮(zhèn)痛

　　(+)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核阿片R

　　鎮(zhèn)靜、欣快

　　(+)中腦蓋前核阿片R縮瞳

　　(+)延腦孤束核阿片R鎮(zhèn)咳、呼吸抑制

　　阿片肽及藥物對各型阿片受體的影響

　　1-3

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.鎮(zhèn)痛：嗎啡對各種疼痛均有效，但反復(fù)應(yīng)用易致依賴性， 用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等劇痛。對急性心肌梗死引起的劇烈疼痛，不僅可以止痛，而且可減輕患者焦慮情緒和心臟負(fù)擔(dān)。

　　晚期癌癥患者常伴有嚴(yán)重的持續(xù)性疼痛，應(yīng)常規(guī)給予止痛藥物。

　　2.心源性哮喘： 其機(jī)制是1.嗎啡降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，減弱反射性的呼吸興奮，使急促淺表的呼吸得以緩解。2.同時，嗎啡擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷。3.嗎啡的鎮(zhèn)靜作用有利于消除病人的緊張恐懼、焦慮不安情緒。但休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用。

　　3.止瀉：

　　嗎啡增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，使消化道蠕動減弱，水分在大腸中的吸收增加。適用于非細(xì)菌性急、慢性消耗性腹瀉，可選用阿片酊或復(fù)方樟腦酊。對細(xì)菌感染性腹瀉，應(yīng)同時服用抗菌藥。

　　4.復(fù)合麻醉：

　　由于嗎啡具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用，常作手術(shù)前用藥，有時也在術(shù)中與其他麻醉藥物配合，以提高麻醉效果。近年來，由于其副作用較少，嗎啡越來越多地被用于硬脊膜外腔局部麻醉。如發(fā)生呼吸抑制，可用納洛酮拮抗。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.耐受性和依賴性：治療量的嗎啡連續(xù)反復(fù)應(yīng)用后，除了縮瞳和便秘外，其他大部分效應(yīng)都會逐漸減弱，形成耐受性，表現(xiàn)為嗎啡使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。且阿片類藥物間有交叉耐受性。

　　嗎啡產(chǎn)生耐受性和依賴性的機(jī)制還未完全闡明�，F(xiàn)認(rèn)為主要是神經(jīng)組織對嗎啡產(chǎn)生了適應(yīng)性，其中藍(lán)斑核與嗎啡依賴性和戒斷癥狀有直接的聯(lián)系。

　　2.一般性不良反應(yīng)：治療量嗎啡可引起眩暈、頭痛、惡心嘔吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、排尿困難、膽絞痛，還可引起顱內(nèi)壓升高和直立性低血壓。

　　3.急性中毒：可引起昏迷，呼吸深度抑制(可至2～4次/分)，瞳孔極度縮小呈針尖樣，血壓降低甚至休克。呼吸肌麻痹是致死主要原因。

　　搶救措施主要是人工呼吸，吸氧，補(bǔ)液，并使用嗎啡拮抗藥(納洛酮等)拮抗嗎啡呼吸抑制。

　　4.禁忌證：鑒于嗎啡的呼吸抑制、血管擴(kuò)張和延長產(chǎn)程的作用，該藥禁用于分娩止痛，也禁用于哺乳婦女、新生兒以及支氣管哮喘、肺心病、慢性阻塞性肺疾患、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難、肝功能減退患者和顱腦損傷所致的顱內(nèi)壓升高者。

　　【阿片類藥物濫用及其治療】

　　1.阿片類藥物濫用： 阿片類藥物濫用主要有海洛因、嗎啡、哌替啶、粗制阿片、二氫埃托啡、美沙酮和丁丙諾啡，其中海洛因?yàn)E用最多，多為中青年人。

　　阿片類藥物濫用者停藥后6～10h開始出現(xiàn)戒斷癥狀，36～48h癥狀最嚴(yán)重，3天后逐漸減輕，1周后主要癥狀徐緩消除，失眠、焦慮、煩躁和不適感會遷延較長一段時間。一般來說，當(dāng)軀體依賴出現(xiàn)戒斷癥狀時，同時也會伴隨強(qiáng)烈的心理渴求用藥的欲望。

　　2.脫毒治療方法

　　(1)藥物替代遞減法：采用作用持久、溫和或戒斷癥狀較輕的美沙酮或丁丙諾啡等藥物替代作用迅速而強(qiáng)烈的海洛因、嗎啡等。

　　(2)α2受體激動藥：可樂定可激動抑制性神經(jīng)元α2受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)末梢NA去甲腎上腺素釋放減少，但對全身疼痛及對毒品的渴求無影響。常見的不良反應(yīng)為口干、嗜睡、多汗、頭暈及心慌等。

　　(3)自然戒斷法：也稱凍火雞療法，即停掉依賴者的毒品，靠戒毒者的毅力忍受戒斷癥狀的痛苦。

　　(4)亞冬眠療法：采用鹽酸氯丙嗪與異丙嗪聯(lián)合應(yīng)用，使患者處于亞冬眠狀態(tài)，戒斷癥狀，臨床應(yīng)用宜慎重。

　　〔禁忌證〕

　　1.診斷未明確的急腹痛

　　2.分娩止痛、哺乳期婦女止痛

　　3.支氣管哮喘、肺源性心臟病

　　4.顱腦損傷及顱內(nèi)壓升高患者

　　5.肝功能嚴(yán)重減退

　　可待因( codeine 甲基嗎啡)

　　其鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳作用分別為嗎啡的1/12和1/4。本品無明顯鎮(zhèn)靜作用，幾乎不產(chǎn)生欣快感，很少成癮。

　　臨床用于各種手術(shù)后疼痛、骨折、癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、牙痛、神經(jīng)痛等中度以上疼痛的止痛。與解熱鎮(zhèn)痛藥合用有協(xié)同作用。也作為中樞性鎮(zhèn)咳藥，用于無痰干咳及劇烈頻繁的咳嗽。

　　二、阿片受體部分激動藥

　　丁丙諾啡

　　屬μ受體部分激動藥。鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強(qiáng)，但起效慢，持續(xù)時間長。由于本品作用時間長，軀體依賴性低，戒斷癥狀較輕，是阿片類藥物成癮者脫毒治療的重要替代藥物，用于戒毒。不良反應(yīng)常見頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐等。