(一)凝膠劑的概念、特點(diǎn)與分類
凝膠劑(gels)系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。除另有規(guī)定外,凝膠劑限局部用于皮膚及體腔如鼻腔、陰道和直腸。乳狀液型凝膠劑又成為乳膠劑。由高分子基質(zhì)如西黃蓍膠制成的凝膠劑也可成為膠漿劑。小分子無(wú)機(jī)藥物(如氫氧化鋁)凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中,屬兩相分散系統(tǒng),也稱混懸型凝膠劑。此類凝膠具有可觸變性,靜止時(shí)形成半固體,而攪拌或振搖時(shí)成為液體。
(二)常用基質(zhì)
凝膠型基質(zhì)屬單相分散系,有水性和油性之分。水性凝膠劑的基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成;油性凝膠劑的基質(zhì)常由液狀石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。在臨床上應(yīng)用較多的是水性凝膠劑,本章主要介紹水凝膠劑基質(zhì)。
構(gòu)成水性凝膠基質(zhì)的高分子材料可分3類,天然高分子、半合成高分子和合成高分子。天然高分子常用的有淀粉類、海藻酸類、植物膠和動(dòng)物膠等,如淀粉、海藻酸鹽、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂和明膠等。半合成高分子有改性纖維素和改性淀粉,如羧甲基纖維素、甲基纖維素等。合成高分子有卡波姆、聚丙烯酸鈉等。
水性凝膠基質(zhì)易涂展和洗除,無(wú)油膩感,能吸收組織滲出液,不妨礙皮膚正常生理,藥物釋放快,但潤(rùn)滑作用差,易失水和霉變,常需添加保濕劑和防腐劑。
(1)卡波姆(Carbomer):系由丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物,商品名為卡波普(Car- bop01)。根據(jù)分子量不同,有多種規(guī)格,如934(分子量3×106)、940(分子量4×106)和941(分子量1×106)、934P(分子量4×106)。本品是一種引濕性很強(qiáng)的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基團(tuán),與聚丙烯有非常類似的理化性質(zhì),可以在水中迅速溶脹,但不溶解。其分子結(jié)構(gòu)中的羧基基團(tuán)使其水分散液呈酸性,l%水分散液的pH值約為3.1 1,黏度較低。當(dāng)用堿中和時(shí),隨大分子的不斷溶解,黏度也逐漸上升,在低濃度時(shí)形成澄明溶液,在濃度較高時(shí)形成半透明的凝膠,在pH 6~1 1有最大的黏度和稠度。中和使用的堿以及卡波姆的濃度不同,其溶液的黏度也有所區(qū)別。一般情況下,中和1g卡波姆約消耗l.35g三乙醇胺或400mg氫氧化鈉。本品制成的基質(zhì)無(wú)油膩感,使用潤(rùn)滑舒適, 特別適宜于治療脂溢性皮膚病。與聚丙烯酸相似,鹽類電解質(zhì)可使卡波姆凝膠的黏性下降,堿金屬離 子以及陽(yáng)離子聚合物均可與之結(jié)合成不溶性鹽,強(qiáng)酸也可使卡波姆失去黏性,在配伍時(shí)必須避免。 卡波姆基質(zhì)處方
處方:卡波姆940 l0g 丙二醇 50g
乙醇 50g 聚山梨酯80 2g 羥苯乙酯 lg 氫氧化鈉4g
蒸餾水加至l000g
制法將卡波姆與聚山梨酯-80及300ml蒸餾水混合,氫氧化鈉溶于l00ml水后加入上述溶液攪 勻,再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入,加入丙二醇,加蒸餾水至全量,攪拌均勻,即得透明凝膠。 (2)纖維素衍生物:常用的纖維素衍生物有甲基纖維素(MC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na), 兩者常用濃度均為2%~6%。前者緩緩溶于冷水,不溶于熱水,但潤(rùn)濕、放冷后可溶解;后者在任何 溫度下均可溶解。l%的水溶液pH均在6~8。MC在pH2~12時(shí)均穩(wěn)定,而CMC-Na在低于pH5或 高于pill0時(shí)黏度顯著降低。本類基質(zhì)涂布于皮膚時(shí)有較強(qiáng)的黏附性,較易失水,干燥而有不適感, 常需加入約10%~l5%的甘油調(diào)節(jié)。制成的基質(zhì)中均須加入防腐劑,常用0.2%-0.5%的羥苯乙酯。 在CMC-Na基質(zhì)中不加硝(醋)酸苯汞或其他金屬鹽作防腐劑,也不宜與陽(yáng)離子型藥物配伍,否則 會(huì)與CMC-Na形成沉淀物,從而影響防腐效果或藥效,對(duì)基質(zhì)稠度也會(huì)有影響。
其他的親水凝膠或水溶性基質(zhì)尚有交聯(lián)型聚丙烯酸鈉(SDB—L一400)、甘油明膠、淀粉甘油、海 藻酸鈉等,它們分別組成的軟膏基質(zhì)中的固體高分子化合物的濃度約為1%~3%,用10%-50%的甘 油調(diào)節(jié),用水溶脹而成。
羧甲基纖維素鈉凝膠基質(zhì)
處方:羧甲基纖維素鈉60g甘油l50g羥苯乙酯2g純化水加至1000g
制法:取CMC—Na與甘油混勻,另取羥苯乙酯溶于熱純化水中,然后加入CMC—Na漿中,攪拌 成凝膠,加熱純化水至全量,攪勻即得。
(三)水凝膠劑的制備
水凝膠劑的一般制法是藥物溶于水者,先溶于部分水或甘油中,必要時(shí)加熱,其余處方成分按基 質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì),再與藥物溶液混合加水至足量即得。藥物不溶于水者,可先用少量水或 甘油研細(xì),分散,再混入基質(zhì)中攪勻即得。下面是以SDB-L-400為基質(zhì)的處方例。
吲哚美辛凝膠劑
處方:吲哚美辛 10g SDB-L-400 10g
PEG4000 80g 甘油 l009
苯扎溴銨 8g 蒸餾水加至 1000g
制法稱取PEG4000和甘油置燒杯中微熱至完全溶解,加入吲哚美辛混勻,SDB-L-400加入800ml水于研缽中研勻后,將基質(zhì)與PEG4000、甘油、吲哚美辛混勻,加入苯扎溴銨,攪勻加水至 1000g攪勻即得。
(四)質(zhì)量檢查
《中國(guó)藥典》2010年版附錄制劑通則項(xiàng)下規(guī)定:應(yīng)按最低裝量檢查法和微生物限度檢查法對(duì)凝膠劑進(jìn)行 裝量和微生物檢查,應(yīng)符合規(guī)定。對(duì)混懸型凝膠劑應(yīng)進(jìn)行粒度檢查(《中國(guó)藥典》附錄ⅨE第一法);用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的凝膠劑,照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查(《中國(guó)藥典》附錄ⅪH),應(yīng)符合規(guī)定。
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