2013藥學(xué)類病理生理輔導(dǎo)：細(xì)胞內(nèi)氧自由基的生成

　　分子氧在線粒體細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)中接受一個(gè)電子而被還原生成O2。

　　O2e-→O2-

　　這是其他活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ)。過氧化氫(H2O2)及羥自由基(OH·)續(xù)發(fā)于此。即氧在獲得一個(gè)電子時(shí)還原生成O2-，獲得2個(gè)電子生成H2O2，獲得3個(gè)電子生成OH·,獲得四個(gè)電子生成H2O。

　　H2O2既可由O2-自發(fā)歧化產(chǎn)生，也可經(jīng)酶促歧化而生成。

　　H2O2本身并非自由基而是一種活性氧，它與氧自由基的產(chǎn)生有密切關(guān)系(詳下文)。

　　OH·自由基的產(chǎn)生不僅需要O2-或H2O2，而且要有過渡金屬，如鐵的螯合物的存在。由鐵催化的Fenton型Haber-Weiss反應(yīng)可迅速形成OH·，而單純的Haber-W-eiss反應(yīng)速度很慢，很難由此形成OH·。

　　O2-+H2O2→O2+OH-+OH·

　　(Haber-Weiss反應(yīng))

　　Fe(Ⅲ)+O2-→fe(Ⅱ)+O2(2)

　　Fe(Ⅱ)H2O2→Fe(Ⅲ)+OH-+OH·　(3)

　　也就是說，O2-使鐵還原，還原的鐵再使H2O2還原生成OH·，OH·是最活躍最強(qiáng)力的氧自由基。缺血與再灌注時(shí)氧自由基生成過多，其機(jī)制可能是：

　　1.黃嘌呤氧化酶的形成增多黃嘌呤氧化酶(xanthine ocidase, XO)的前身是黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase, XD)。這兩種酶主要存在于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。正常時(shí)只有10%以XO的形式存在，90%為XD。缺血時(shí)由于ATP減少，膜泵功能失靈，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，使XD大量轉(zhuǎn)變?yōu)閄O。缺血時(shí)ATP不能用來釋放能量，而且還依次降解為ADP、AMP和次黃嘌呤，故在缺血組織內(nèi)次黃嘌呤大量堆積。再灌注時(shí)，大量分子氧隨血液進(jìn)入缺血組織，黃嘌呤氧化酶在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤并進(jìn)而催化黃嘌吟轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岬膬刹椒磻?yīng)中，都同時(shí)以分子氧為電子接受體，從而產(chǎn)生大量的O2-和H2O2，后者再在金屬離子參與下形成OH·。因此，再灌注時(shí)組織內(nèi)O2-、OH·等氧自由基大量增加。

　　2.中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞在吞噬活動(dòng)時(shí)耗氧量顯著增加，所攝取的O2絕大部分經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用而形成氧自由基，并用以殺滅病原微生物。如氧自由基產(chǎn)生過多或機(jī)體清除氧自由基的酶系統(tǒng)活性不足或抗氧化劑不夠時(shí)，中性粒細(xì)胞形成的氧自由基就可損害組織。

　　在再灌注時(shí)，由黃嘌呤氧化酶的作用所產(chǎn)生的氧自由基起原發(fā)的、主要的作用;這些自由基作用于細(xì)胞膜后產(chǎn)生的具有趨化活性的物質(zhì)如LTB4等可吸引大量中性粒細(xì)胞到局部釋放氧自由基等物質(zhì)而進(jìn)一步損害組織。

　　3.線粒體 可能是由于缺氧使ATP減少，Ca2+進(jìn)入線粒體增多而使線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧，經(jīng)單電子還原而形成的氧自由基增多而經(jīng)4價(jià)還原而形成的水減少。細(xì)胞色素氧化酶的功能失調(diào)，也可能是缺氧時(shí)細(xì)胞內(nèi)氧分壓降低的結(jié)果。

　　4.兒茶酚胺的增加 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)是機(jī)體在應(yīng)激時(shí)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。在各種應(yīng)激包括缺氧的條件下，此系統(tǒng)分泌大量的兒茶酚胺，兒茶酚胺一方面具有重要的代償調(diào)節(jié)作用，但過多的兒茶酚胺特別是它的氧化產(chǎn)物，往往又成為對(duì)機(jī)體的有害因素。實(shí)驗(yàn)證明，大量的異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、腎上腺素均能引起細(xì)胞損傷。造成心肌損害的是兒茶酚胺的氧化產(chǎn)物，而非兒茶酚胺本身。兒茶酚胺氧化能產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的氧自由基。腎上腺素代謝產(chǎn)生緊上腺素紅的過程中有O2-產(chǎn)生。