2012年內(nèi)科學(xué)主治醫(yī)師考試輔導(dǎo)：糖尿病的發(fā)病機制

　　胰島素絕對不足大多見于Ⅰ型(IDDM)，相對不足大多見于Ⅱ型(NIDDM)病者。絕對不足的證據(jù)有以下幾點：①空腹血漿胰島素濃度很低，一般<4μU/ml(正常值為5～20μU/ml)，甚至測不出;血及24小時尿中C肽均很低，常不能測出;②用葡萄糖或胰升糖素刺激后血漿胰島素及C肽仍低，呈扁平曲線;③對磺酰脲類治療無效;④病理切片上示胰島炎，醫(yī)學(xué)教育`網(wǎng)搜集整理早期有淋巴細(xì)胞等浸潤;后期β細(xì)胞呈透明變性、纖維化，β細(xì)胞數(shù)僅及原來10%.相對性胰島素分泌不足表現(xiàn)于空腹血漿胰島素及葡萄糖刺激后胰島素釋放試驗中的濃度均低于相應(yīng)體重的非糖尿病者。但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血漿胰島素濃度基值或刺激后高峰均比正常對照為高，僅比相應(yīng)體重而非糖尿病者低且高峰延遲出現(xiàn)。葡萄糖刺激后正常人胰島素高峰見于口服糖后30～60分鐘內(nèi)，Ⅱ型病人的高峰約延遲30～45分鐘出現(xiàn)。

　　胰島素釋放試驗中正常人、非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者與Ⅰ型糖尿病人血漿胰島素濃度對比

　　注：

　�、僬�常人空腹血漿胰島素濃度為5～20μu/ml，口服100g糖后明顯增高，約45分鐘時達最高峰，胰島素濃度為250μu/ml以上，3小時后未恢復(fù)正常。

　　②肥胖者(非糖尿病人)空腹血漿胰島素濃度比正常人為高，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。

　�、邰裥吞悄虿≌呖崭寡獫{胰島素濃度稍低于正常，口服100g糖后90～120分鐘才出現(xiàn)高峰，但低于正常。

　　④Ⅱ型糖尿病肥胖者空腹血漿胰島素高于正�；蛘�常，口服100g糖后2小時才達高峰，較正常者明顯增高，但較相應(yīng)體重肥胖而非糖尿病者為低。

　�、萆鲜鰯�(shù)據(jù)說明糖尿病者分泌胰島素較正常相應(yīng)體重者為低，且高峰延遲出現(xiàn)，提示胰島素分泌相對不足，Ⅰ型糖尿病(幼年型、消瘦者)分泌更少

　　Ⅰ型病者每日胰島素分泌量最少，空腹基值及糖刺激后峰值均明顯低于正常，提示絕對分泌不足。體重正常的Ⅱ型病人胰島素分泌量低于正常人，且糖刺激后峰值也低而延遲出現(xiàn)，但肥胖糖尿病人的分泌量大于正常人，且空腹基值和糖刺激后高峰明顯高于正常人，但延遲出現(xiàn)，提示相對性胰島素分泌不足且釋放反應(yīng)遲鈍。至于胰島素分泌不足的原因則有下列因素：

　　(一)遺傳因素 不少病人有陽性家族史，我院922例中占8.7%，國外報道約25%～50%.遺傳因素不論Ⅰ型或Ⅱ型均較肯定。據(jù)近代孿生兒研究，Ⅰ型中共顯性為50%，其余為環(huán)境因素;Ⅱ型中共顯性更高達90%以上。從人類染色體研究中已知Ⅰ型病者第六對染色體短臂上白細(xì)胞配伍定型(HLA)等位點上出現(xiàn)頻率增減，提示遺傳屬易感性傾向而非疾病本身。且隨人種與民族而異。大量HLA研究總結(jié)認(rèn)為HLAD及DR抗原與Ⅰ型的關(guān)聯(lián)最為重要，尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最后又發(fā)現(xiàn)DQβ鏈變異體，與Ⅰ型糖尿病的關(guān)系較DR4更密切。DQβ57非天門冬氨酸和DQα52精氨酸可明顯增加Ⅰ型糖尿病的易感性，但其影響遠不如白種人顯著。Ⅱ型患者則HLA無特殊標(biāo)志。

　　(二)自身免疫 與Ⅰ型患者關(guān)系密切。胰小島的自身免疫反應(yīng)主要可能通過分子模擬(Mimicry)過程所致。如某抗原的化學(xué)和構(gòu)成型與β細(xì)胞酷似，則該抗原產(chǎn)生的抗體也將針對β細(xì)胞發(fā)動免疫攻擊�？乖�可以是病毒，也可以是病毒以外的。至于病毒感染后，β細(xì)胞嚴(yán)重破壞而發(fā)生糖尿病的學(xué)說，由于在流行方式和病毒血清學(xué)研究中尚存在不一致的結(jié)果以及從發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞損害至出現(xiàn)癥狀之間當(dāng)有一個漫長的潛伏期等事實，均表明尚需重新估價。 具有Ⅰ型糖尿病易感基因個體，如接觸與β細(xì)胞組成酷似的外來抗原(攣生抗原)，吞噬細(xì)胞即聯(lián)合Ⅱ類MHC緊密地與之結(jié)合，在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下，經(jīng)輔助T細(xì)胞識別后，即對該抗原發(fā)動強烈而持久的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對該原的特異抗體和免疫活性細(xì)胞。由于β細(xì)胞酷似外來抗原，因而也受到抗體的攻擊。針對外來抗原的抗體與β細(xì)胞結(jié)合后，吸引吞噬細(xì)胞，補體和自然殺傷細(xì)胞，吞噬細(xì)胞將自身抗原有關(guān)信息傳遞給輔助T細(xì)胞，后者進一步擴大針對自身抗原的免疫反應(yīng)。

　�、裥吞悄虿』颊呒�(xì)胞和體液免疫的證據(jù)有：①病者可伴有多種其他免疫性病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥等;②可伴有臟器特異性抗體，包括甲狀腺、胃壁細(xì)胞及抗腎上腺抗體等;③起病較急而于6個月內(nèi)死亡者有胰小島炎;其中有T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和K細(xì)胞浸潤;④白細(xì)胞移動抑制試驗陽性醫(yī)學(xué)教育`網(wǎng)搜集整理;⑤胰島細(xì)胞抗體(ICA)免疫熒光測定陽性，在Ⅰ型病例發(fā)病1～2年內(nèi)可高達85%(正常人陽性率僅0.5%～1.7%)，后漸下降;后又發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞表面抗體(ICsA)、補體結(jié)合胰島細(xì)胞抗體(CFICA)、細(xì)胞毒性胰島細(xì)胞抗體(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉淀抗體等。其中ICsA、CFICA和免疫沉淀抗體選擇性作用于β細(xì)胞。⑥近年發(fā)現(xiàn)Ⅰ型患者中針對胰小島細(xì)胞抗原的抗體，經(jīng)鑒定系谷氨酸脫羧酸(GAD)，在近期發(fā)病的Ⅰ型患者中陽性率為69%，在發(fā)病3～42年的患者中仍有59%陽性率，遠較病程>3年以上的Ⅰ型患者，ICA的陽性率為高;⑦抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)及功能降低，K細(xì)胞數(shù)及活性增高。

　　(三)胰島素拮抗激素 據(jù)Unger等強調(diào)指出，糖尿病中高血糖發(fā)病機理不僅由于胰島素相對和絕對不足，而同時必須有胰升血糖素的相對或絕對的過多。正常人血糖過高時胰升血糖素受抑制，但糖尿病者則不受抑制，尤其在酮癥酸中毒時，經(jīng)胰島素治療后方可恢復(fù)。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此，熤中升胰高血糖素血癥系一事實，為引起血糖過高的一個組成部分，這是Unger等所提出的二元論學(xué)說，即在糖尿病的發(fā)病機理中不僅胰島素相對和絕對不足，而尚同時伴有胰升血糖素的相對或絕對的過高，但確切原因未明。 胰島D(δ)細(xì)胞分泌的生長抑素(GHRIH，SS)對胰島B(β)細(xì)胞分泌胰島素與A(α)細(xì)胞分泌胰高血糖素均有抑制作用，且以抑制胰高血糖素占優(yōu)勢，故可防治IDDM中撤除胰島素后引起的糖尿病酮癥酸中毒。據(jù)Unger及Orci推測認(rèn)為在正常人中此三種細(xì)胞分泌三種激素呈旁分泌作用而相互調(diào)節(jié)，使血糖維持于正常范圍內(nèi)。當(dāng)B或D細(xì)胞功能低下而分泌不足時均可促使胰升血糖素過多而導(dǎo)致高血糖與糖尿病(三元論學(xué)說);但Felig等認(rèn)為在糖尿病發(fā)病機理中仍以胰島素相對或絕對不足為主要病理生理基礎(chǔ)，胰升血糖素的作用僅可加強高血糖或為從屬的次要因素。

　　(四)Ⅱ型糖尿病機理 Ⅱ型患者的發(fā)病機理與Ⅰ型不同，并非因自身免疫β細(xì)胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎(chǔ)上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個環(huán)節(jié)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗系原發(fā)異常，但很可能是二者均需存在，只是表現(xiàn)先后，輕重不一而已。可以分為三期：第一期，有胰島素抵抗和高胰島素血癥，血漿葡萄糖得以維持正常;第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血癥，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特，雖有高胰島素血癥，仍出現(xiàn)餐后高血糖癥;第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導(dǎo)致空腹高血糖癥。胰小島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進一步惡化。在Ⅱ型患者的胰腺中發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積，此系37氨基酸多肽稱胰淀素(amylin)。正常時胰淀素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時分泌。在動物實驗中，胰淀素可導(dǎo)致胰島素抵抗。在小島中胰淀素的積累可能與Ⅱ型患者在晚期時胰島素分泌衰竭有關(guān)。Ⅱ型或NIDDM患者可以通過以下三水平表現(xiàn)其胰島素抵抗性。

　　1.胰島素受體前水平 1979年Tager等發(fā)現(xiàn)突變胰島素引起的糖尿病，于B鏈上第25個氨基酸(苯丙氨酸)為亮氨酸所替代而失效，后又發(fā)現(xiàn)B鏈上第24個氨基酸(苯丙氨酸)亦為絲氨酸所替代、A鏈上第3個氨基酸(纈氨酸)為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結(jié)構(gòu)異常和生物活性降低的胰島素導(dǎo)致糖尿病。相似情況由于連接肽上第65個氨基酸(精氨酸)為組氨酸所置換，也有由于連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原分解去C肽而形成胰島素，以致血循環(huán)中胰島素原過多而胰島素不足，導(dǎo)致糖尿病。但此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數(shù)。

　　2.胰島素受體水平 胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個α亞基和兩個β亞基組成。定位于19號染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個外顯子和21個內(nèi)顯子。 胰島素與細(xì)胞α亞基特異性結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，導(dǎo)致插于細(xì)胞內(nèi)β亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發(fā)揮其作用的細(xì)胞內(nèi)修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低;受體插入細(xì)胞膜過程異常;受體與胰島素的親和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受體降解加速�，F(xiàn)已有30種以上胰島素受體基因點狀突變或片段缺失與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān)。臨床上也已發(fā)現(xiàn)多個綜合征與胰島素受體基因突變有關(guān)，如妖精癥，脂肪萎縮性糖尿病等。

　　3.受體后水平 胰島素與其受體的α亞基結(jié)合，β亞基酪氨酸激酶活化后，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列目前尚未清楚的變化，胞漿內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)底物發(fā)生磷酸化和去磷酸化，取決于靶組織的特性和不同的關(guān)鍵酶。胰島素促進各組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖異生和糖原分解的抑制。過程中胰島素需依賴葡萄糖運出體GLUT4及許多關(guān)鍵酶如葡萄糖(G)激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶等的活性。在其中，GLUT4和G激酶在胰島素抵抗中的作用，近年來得到深入的研究。GLUT4轉(zhuǎn)動G依賴于胰島素，后者激活GLUT4并促進其由細(xì)胞內(nèi)微粒體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，從而促進G轉(zhuǎn)入胞內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)肥胖癥和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪細(xì)胞內(nèi)GLUT4基因表達降低，含量減少，導(dǎo)致胰島素作用減弱和胰島素抵抗。G激酶是葡萄糖代謝過程中的第一個關(guān)鍵酶，催化G轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-葡萄糖，特異地在肝臟和β細(xì)胞中表達。許多家系調(diào)查調(diào)查研究顯示青年人中的成年型熤的家系中，G激酶基因呈連鎖不平衡，并發(fā)現(xiàn)某些基因突變，導(dǎo)致胰島素抵抗。Ⅱ型和NIDDM發(fā)病機理見圖3，主要是在遺傳基礎(chǔ)上綜合多種因素的后果，其中以胰島素或受體后缺陷和胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞分泌功能障礙為主要環(huán)節(jié)。

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