2013年初級(jí)藥士生理學(xué)輔導(dǎo)：抗凝系統(tǒng)的作用

　　正常人1ml血漿含凝血酶原約300單位，在凝血時(shí)通�？梢匀�部激活。10ml血漿在凝血時(shí)生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血時(shí)，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血漿中出現(xiàn)的凝血酶活性很少超出8-10單位，說(shuō)明正常人血漿中有很強(qiáng)的抗凝血酶活性。

　　現(xiàn)在已經(jīng)查明，血漿中最重要的抗凝物質(zhì)是抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ)和肝素，它們的作用約占血漿全部抗凝血酶活性的75%�？鼓�血酶Ⅲ是血漿中一種絲氨酸蛋白酶抑制物(serine protease inhibitor)。因子 Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、χa、Ⅻa的活性中心均含有絲氨酸殘基，都屬于絲氨酸蛋白酶(serine protease)�？鼓�血酶Ⅲ分子上的精氨酸殘基，可以與這些酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合，這樣就“封閉”了這些酶的活性中心而使之失活。在血液中，每一分子抗凝血酶Ⅲ，可以與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。

　　肝素是一種酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌組織中更為豐富。

　　肝素在體內(nèi)和體外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要機(jī)制在于它能結(jié)合血漿中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素輔助因子Ⅱ(heparincofactorⅡ)等，使這些抗凝蛋白的活性大為增強(qiáng)。當(dāng)肝素與抗凝血酶Ⅱ的某一個(gè)ε-氨基賴氨酸殘基結(jié)合，則抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力可增強(qiáng)100倍，使兩者結(jié)合得更快，更穩(wěn)定，使凝血酶立即失活。當(dāng)肝素與肝素輔助因子Ⅱ結(jié)合而激活后者時(shí)，被激活的肝素輔助因子Ⅱ特異性地與凝血酶結(jié)合成復(fù)合物，從而使凝血酶失活，在肝素的激活作用下，肝素輔助因子滅活凝血酶的速度可以加快約1000倍。

　　肝素還可以作用血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之釋放凝血抑制物和纖溶酶原激活物，從而增強(qiáng)對(duì)凝血的抑制和纖維蛋白的溶解。此外，肝素能激活血漿中的脂酶，加速血漿中乳糜微粒的清除，因而減輕脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，有助于防止與血脂有關(guān)的血栓形成。

　　天然肝素是一種分子量不均一的混合物，分子量為3000-57000不等。這種不均一是生物合成過程有差異所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。一般將分子量在7000以下肝素稱為低分子量肝素。低分子量肝素只與抗凝血酶Ⅱ結(jié)合，而分子量較大的肝素除了能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合外，還能與血小板結(jié)合，結(jié)果不僅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集與釋放。由于分子量較大的肝素抗凝作用的環(huán)節(jié)較多，作用較為復(fù)雜，易引起出血傾向，而低分子時(shí)肝素具有半衰期較長(zhǎng)，抗凝效果好和引起出血傾向少等優(yōu)點(diǎn)，因而更適于作為外源性抗凝劑。

　　從化學(xué)本質(zhì)看，凝血過程是一系列酶促反應(yīng)鏈，其中主鏈?zhǔn)且幌盗薪z氨酸蛋白酶的作用。組成抗凝系統(tǒng)的一類物質(zhì)是血漿中存在的多種絲氨酸蛋白酶抑制物。上述抗凝血酶Ⅲ是其中最為重要的一種。屬于絲氨酸蛋白酶抑制物的抗凝物質(zhì)還有能抑制補(bǔ)體第1成分和因子Ⅻa、Ⅺa、的C1抑制物(C1inhibitor)，廣譜的蛋白酶抑制物a2-巨球蛋白(a2-macroglobulin)等�？鼓�系統(tǒng)中的另一類物質(zhì)是輔因子抑制物，這類抑制物通過對(duì)凝血輔因子如因子Ⅴ和Ⅷ活性的抑制而實(shí)現(xiàn)抗凝作用。下述的蛋白質(zhì)C和凝血酶調(diào)制素都是屬于這類抗凝物質(zhì)。

　　蛋白質(zhì) C(proteinC)是近年來(lái)引起注意的另一種具有抗凝作用的血漿蛋白，分子量為62000，它由肝合成，并有賴于維生素K的存在。蛋白質(zhì)C以酶原形式存在于血漿中，蛋白質(zhì)C在凝血酶的作用下發(fā)生有限的酶解過程，從分子上裂解下一個(gè)小肽后即具有活性。激活的蛋白質(zhì)C與血管內(nèi)皮表面存在的輔因子凝血酶調(diào)制素(thrombomodulin)結(jié)合成復(fù)合物，在Ca2+存在的條件下這種復(fù)合物使蛋白質(zhì)C的激活過程大大加快。激活的蛋白質(zhì)C具有多方面的抗凝血、抗血栓功能，主要的作用包括：①滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ。這種滅活也是一種酶解過程，即是把因子Ⅴ和Ⅷ的重鏈進(jìn)行水解，使他們與磷脂的結(jié)合力降低。這種滅活反應(yīng)需要有Ca2+的存在，反應(yīng)的速度是很快的;②限制因子Χa與血小板結(jié)合。存在于血小板表面的因子Ⅴa是因子Χa的受體。當(dāng)因子Χa與這種受體結(jié)合后，可使因子Χa的活性大為增強(qiáng)。由于激活的蛋白質(zhì)C能使因子Ⅴa滅活，使因子Χa與血小板的結(jié)合受到阻礙，結(jié)果可使因子Χa激活凝血酶原的作用大為減弱;③增強(qiáng)纖維蛋白的溶解。激活的蛋白質(zhì)C能刺激溶酶原激活物的釋放，從而增強(qiáng)纖溶活性。激活的蛋白質(zhì)C的這一作用只有在內(nèi)皮細(xì)胞存在的情況下才能實(shí)現(xiàn)。維生素K缺乏或患肝病可使蛋白質(zhì)C的合成減少;某些病理情況造成血管內(nèi)皮廣泛損傷時(shí)使凝血酶調(diào)制減少，這種減少轉(zhuǎn)而使蛋白質(zhì)C的激活受阻。不論是蛋白質(zhì)C減少或活化受阻都增加了形成血栓的傾向。

　　體外延緩或阻止血液凝固的因素：①降低溫度，當(dāng)反應(yīng)系統(tǒng)的溫度降低至10℃以下時(shí)，很多參與凝血過程的酶的活性下降，因些可延緩血液凝固，但不能完全阻止凝血的發(fā)生;②光滑的表面，也稱不濕表面，可減少血小板的聚集和解體，減弱對(duì)凝血過程的觸發(fā)，因而延緩了凝血酶的形成。例如，將血液盛放在內(nèi)表面涂有硅膠或石蠟的容器內(nèi)，即可延緩血凝，③去Ca2+，由于血液凝固的多個(gè)環(huán)節(jié)中都需要Ca2+的參加，因此如在體外向血液中加入某些能與鈣結(jié)合形成不易解離但可溶解的絡(luò)合物，從而減少了血漿中的Ca2+，防止了血液凝固。由于少量枸櫞酸鈉進(jìn)入血液循環(huán)不致產(chǎn)生毒性，因此常用它作抗凝劑來(lái)處理輸血用的血液。此外，實(shí)驗(yàn)室中可使用草酸銨、草酸鉀和螯合劑乙二胺四乙酸(ECTA)作抗凝劑，它們能與Ca2+結(jié)合不易溶解的復(fù)合物。但它們對(duì)機(jī)體有害，因而不能進(jìn)入體內(nèi)。