2013年初級藥士生理學(xué)輔導(dǎo)：血液凝固

　　凝血因子血漿與組織中直接參與凝血的物質(zhì)，統(tǒng)稱為凝血因子(bloodclotting factors)，其中已按國際命名法用羅馬數(shù)字編了號的有12種(表3-4)。此外，還有前激肽釋放酶、高分子激肽原以及來自血小板的磷脂等直接參與凝血過程。除因子Ⅳ與磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白質(zhì)，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬于內(nèi)切酶，即每一種酶只能水解某兩種氨基酸所形成的肽鍵。因而不能將某一知肽鏈分解成很多氨基酸，而只能是對某一條肽鏈進(jìn)行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是無活性的酶原，必須通過有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個片段，以暴露或形成活性中心，這些因子才成為有活性的酶，這個過程稱為激活。被激活的酶，稱為這些因子的“活性型”，習(xí)慣上于該因子代號的右下角加一“a”字來表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必須有因子Ⅲ(即組織凝血激酶)同時存在才能起作用，而在正常時因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

　　表3-4 按國際命名法編號的凝血因子

　　凝血過程凝血過程基本上是一系列蛋白質(zhì)有限水解的過程，凝血過程一旦開始，各個凝血因子便一個激活另一個，形成一個“瀑布”樣的反應(yīng)鏈直至血液凝固。凝血過程大體

　　上可分為三個階段(圖3-4)：即因子χ激活成χa;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa(凝血酶);因子Ⅰ(纖維蛋白原)轉(zhuǎn)變成Ⅰa(纖維蛋白)。

　　因子χ的激活可以通過兩種途徑。如果只是損傷血管內(nèi)膜或抽出血液置于玻璃管內(nèi)，完全依靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子χ激活從而發(fā)生凝血的，稱為徑內(nèi)源性激活途徑(intrinsic route);如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來參與因子χ的激活的，稱為外源性激活途徑(extrinxic route)，如創(chuàng)傷出血后發(fā)生凝血的情況。

　　1.內(nèi)源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始。血管內(nèi)膜下組織，特別是膠原纖維，與因子Ⅻ接觸，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶;后者反過來又能激活因子Ⅻ，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活過程還需有高分子激肽原*參與，但其作用機(jī)制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，這一步需要有Ca2+(即因子Ⅳ)存在。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子(PF3)及Ca2+組成因子Ⅷ復(fù)合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一個磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過Ca2+而同時連接于這個磷脂表面，這樣，因子Ⅸa即可使因子χ發(fā)生有限水解而激活成為χa。但這一激活過程進(jìn)行很緩慢，除非是有因子Ⅷ參與。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發(fā)生甲型血友病(hemophilia A)，這時凝血過程非常慢，甚至微小的創(chuàng)傷也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ時，內(nèi)源性途徑激活因子χ的反應(yīng)受阻，血液也就不易凝固，這種凝血缺陷稱為B型血友病(hemophilia B)。

　　2.外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成復(fù)合物，在有Ca2+存在的情況下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名組織凝血激酶，廣泛存在于血管外組織中，但在腦、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質(zhì)。Ca2+的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結(jié)合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

　　Χa又與因子Ⅴ、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶復(fù)合物，激活凝血酶原(因子Ⅱ)生成凝血酶(Ⅱa)。在凝血酶原酶復(fù)合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原(因子Ⅱ)通過Ca2+而同時連接于磷脂表面，χa催化凝血酶原進(jìn)行有限水解，成為凝血酶(Ⅱa)。因子Ⅴ也是輔助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快幾十倍。

　　因子χ與凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上進(jìn)行的，可以將這兩個步驟總稱為磷脂表面階段。在這一階段中，因子Ⅱ(凝血酶原)、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過Ca2+連接于磷脂表面。因此，在這些因子的分子上必須有能與Ca2+結(jié)合的部位�，F(xiàn)已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。這些因子在肝細(xì)胞的核糖體處合成肽鏈后，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基，構(gòu)成這些因子的Ca2+結(jié)合部位。因此，缺陷維生素K，將出現(xiàn)出血傾向。

　　凝血酶(thrombin)有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ復(fù)合物與凝血酶原酶復(fù)合物的形成并增加其作用，這也是正反饋;它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa;但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽，轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白單體(fibrin monomer),然后互相連接，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體(fibrin polymers)，即不溶于水的血纖維。上述凝血過程可見圖3-5表示。

　　一般來說，通過外源性途徑凝血較快，內(nèi)源性途徑較慢，但在實際情況中，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。

　　在凝血的某些階段，內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，也就是說，這兩條途徑之間具有某些“變通”的途徑。例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成復(fù)合物直接激活因子Ⅸ，從而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。這一機(jī)制得以解釋為什么在因子Ⅸ缺乏時的出血傾向，較因子Ⅺ和Ⅻ缺乏時更為嚴(yán)重。另一方面，內(nèi)源性因子Ⅻ的裂解產(chǎn)物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。