2014年執(zhí)業(yè)藥師《藥理學(xué)》考點精析：第三章

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第三章 藥物代謝動力學(xué)

　　第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程

　　一、 吸收

　　藥物的吸收 是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏障膜進入血液循環(huán)的過程。

　　簡單擴散(被動轉(zhuǎn)運) 又稱脂溶擴散，是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運的方式。(不耗能、無飽和性、無競爭性)

　　影響擴散的因素：

　　1. 膜二側(cè)藥物的濃度差(順濃度差轉(zhuǎn)運)

　　2. 藥物的脂溶性大小(油水分布系數(shù)大)

　　3. 藥物的解離度(極性小的藥物)

　　酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大，解離型藥物極性大，脂溶性低，不易通過細(xì)胞膜。

　　堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大

　　當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)PH不同時，則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。

　　乳汁較血液偏酸性，許多生物堿(嗎啡、阿托品)易進入乳汁。

　　離子障 是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障(ion trapping)

　　2.主動轉(zhuǎn)運 該轉(zhuǎn)運對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切，是需借助載體需要消耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運方式。

　　主動轉(zhuǎn)運的特點：

　　1. 逆濃度差轉(zhuǎn)運，需要耗能。

　　2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。

　　3. 借助載體有特異性。

　　脂溶性很小，而分子量較大的藥物，一般須經(jīng)主動轉(zhuǎn)運才能通過細(xì)胞膜，如青霉素通過腎小管細(xì)胞主動排泄。

　　3.易化擴散 藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物，進行不耗能的順濃度差轉(zhuǎn)運。

　　易化擴散的特點：

　　1. 順濃度差轉(zhuǎn)運，不耗能。

　　2. 具有飽和現(xiàn)象，有競爭性。

　　3. 借助載體有特異性。

　　如葡萄糖進入細(xì)胞內(nèi)。

　　1.胃腸道給藥 ①口服 是最常用的給藥方法，占內(nèi)科處方的80%左右。

　　特點：1.以被動轉(zhuǎn)運為主。

　　2. 主要在小腸吸收，受PH影響。

　　3.具有首關(guān)消除(藥物自胃腸道粘膜吸收經(jīng)門靜脈進入肝臟后，有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進入體循環(huán)的量減少)。

　　例：口服氯丙嗪后，血藥濃度僅為肌注等劑量的1/3。

　　優(yōu)點：簡便、安全、經(jīng)濟。

　　缺點：吸收慢、生物利用度小。

　　②舌下 優(yōu)點：簡便、不受消化酶、PH影響、無首關(guān)消除。

　　缺點：吸收面積小，不規(guī)則。

　�、壑蹦c 優(yōu)點：吸收快，無首關(guān)消除。

　　缺點：吸收面積小，不規(guī)則。

　　2.注射給藥 ①靜脈注射iv 藥物直接注入血管，無吸收過程�？闪⒓达@效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對制劑要求高，不方便，不安全。

　�、诩�(nèi)注射im 肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺神經(jīng)末梢較少的特點，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑，混懸劑和稍具刺激性的藥物。

　�、燮は伦⑸鋓c 吸收較口服快，但不適用于有刺激性的藥物。

　�、軇用}注射ia 藥物直接注入至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。

　　3.呼吸道給藥 氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒(Φ5um)可直接進入細(xì)胞，吸收極其迅速。

　　4.經(jīng)皮給藥 是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑(如氮酮)的作用下，通過皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。：硝苯地平貼皮劑(抗高血壓)

　　硝酸甘油貼皮劑(預(yù)防心絞痛)

　　二. 分 布

　　藥物隨血液循環(huán)，通過各種生物膜到達作用部位及全身各組織的過程即為分布。

　　1.藥物分布的特點：①一般為不均勻分布(分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，體液PH及與血漿蛋白，組織的親和力有關(guān))

　�、� 與靶器官之間無規(guī)律性聯(lián)系

　�、� 與藥物的貯存，療效及毒性有關(guān)。

　　影響分布的因素 1.血漿蛋白結(jié)合率 多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合。

　　藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點：1.飽和性

　　2.競爭性

　　例：洋地黃毒甙 血漿蛋白結(jié)合率 91%。維持時間比毒毛旋花子甙長。

　　毒毛旋花子甙 血漿蛋白結(jié)合率5%

　　雙香豆素 血漿蛋白結(jié)合率99%，與安定等合用，可與其競爭血漿蛋白，使抗凝作用增強，甚至出血不止危及生命。

　　磺胺藥 置換膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。

　　血漿蛋白過少(如肝硬化)或變質(zhì)(如尿毒癥)對藥物血漿蛋白結(jié)合下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。

　　1. 器官血流量

　　除對組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高。

　　2. 組織親和力

　　某些藥物對細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。

　　例：四環(huán)素 沉積于新形成的骨和牙組織中

　　氯喹 在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20~200倍。所以對瘧疾和肝阿米巴病療效好。

　　硫賁妥 脂溶性高，脂肪組織濃度高。(再分布)

　　利用某些藥物對組織有較高的親和力這一特點及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對性的治療藥物。

　　3. 環(huán)境PH和藥物理化性度

　　藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過生物膜，環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布，具有實際意義的是堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。

　　4. 體內(nèi)屏障

　　血腦屏障 是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障。

　　由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過。這使得較少藥物能到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護機制。但應(yīng)注意，新生兒及腦膜炎時該屏障通透性均增高。

　　胎盤屏障 是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無明顯區(qū)別，一般藥物均可通過，只是藥物進入胎兒的速度慢一些，利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。

　　三、 生物轉(zhuǎn)化

　　藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。

　　生物轉(zhuǎn)化 是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。

　　生物轉(zhuǎn)化的場所 主要在肝臟。

　　生物轉(zhuǎn)化的方式 主要是氧化、還原、水解，結(jié)合四種方式，一般分二個階段進行

　　第一階段為氧化、還原、水解。

　　第二階段為結(jié)合

　　生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果 1. 經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化：

　　④由無毒 有毒(磺胺噻唑[ST]乙�；� N -乙酰磺胺噻唑，對腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)已淘汰)

　　2. 經(jīng)第二階段后，大部分藥物均失活或失去毒性(解毒)，同時藥物的水溶性增加，易由腎臟排出。

　　藥物代謝酶系 1.肝微粒體藥物代謝酶系(簡稱肝藥酶)

　　肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理意義在于促進某

　　些生理代謝物。如甾體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進行轉(zhuǎn)化。

　　肝藥酶系的組成： 氧化是藥物代謝最普遍的反應(yīng)。反應(yīng)過程由混合功能氧化酶系催化。(該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個電子傳遞鏈。即：

　�、� 黃素蛋白包括還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素450還原酶：NADPH-cyto-p-450。

　�、� 血紅素蛋白，包括細(xì)胞色素P-450，cyto-p-450及cyto-65細(xì)胞色素b5。

　�、� 磷酯酰膽堿(又稱卵磷脂)

　　肝藥酶系的基本作用： 該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ц及細(xì)胞色素b5獲得兩個H+，另外接受一個氧分子O2，其中一個氧原子使藥物氧化，另一個氧原子與兩個氫分子結(jié)合成水，沒有產(chǎn)生相應(yīng)的還原物，故此酶又稱單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應(yīng)。

　　該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥物的水解和結(jié)合反應(yīng)。

　　肝藥酶系的特點： 1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競爭性抑制。

　　2.不穩(wěn)定，個體差異大(除先天遺傳性差異外，年齡、營養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性)

　　3.易受藥物的抑制或誘導(dǎo)。

　　肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時，以肝臟代謝為主的藥均應(yīng)慎用，以免發(fā)生中毒。

　　2.非微粒體酶

　　存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種酶。

　　單胺氧化酶 — 參與腎上腺素的代謝。

　　膽堿酯酶 — 參與乙酰膽堿的代謝。

　�、偎幟刚T導(dǎo)劑 指能增強藥酶活性或使藥酶合成加速從而加快其本身或另一些藥物轉(zhuǎn)化，該作用稱為酶的誘導(dǎo)，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為藥酶誘導(dǎo)劑。

　　酶的誘導(dǎo)結(jié)果 可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強。

　　可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱。

　　例：苯巴比妥 1.促進環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加。

　　2.促進自身代謝，產(chǎn)生耐受性。

　　故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化，藥物相互作用，個體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。

　　②藥酶抑制劑 有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強或延長。

　　例 氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增加4~6倍。

　　對氨水楊酸：能抑制異煙肼的代謝，合成時，異煙肼的血藥濃度比單用時高。

　　四、 排 泄

　　是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過程。也是藥物作用徹底消除的過程。

　　1.腎臟排泄 腎臟是藥物排泄的主要器官。

　　游離的藥物能通過腎小球過濾進入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥物在腎小管內(nèi)的濃度上升，當(dāng)超過血漿濃度時，那些極性低，脂溶性大的藥物反向血漿擴散(再吸收)，排泄較少也較慢，只有那些經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動轉(zhuǎn)運入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競爭性抑制。

　　影響腎臟排泄的因素： (1).尿液PH

　　如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。

　　堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化。 兩者利用離子障原理阻止藥物再吸收。

　　酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。

　　加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。見P24圖3-3

　　(2) .競爭分泌系統(tǒng)

　　如丙磺舒(促進尿酸排泄的藥物)可與青霉素競爭分泌系統(tǒng)，從而延長青霉素的作用時間。

　　(3) .尿量 使用利尿藥加速尿液排出。

　　2.膽汁排泄 不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個主動排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)�！　�

　　藥物 肝臟

　　小腸 膽汁

　　3.其他途徑 乳汁PH略低于血漿(呈酸性)，故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度高，某些生物堿(如嗎啡等)注射給藥也可向胃擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。

　　唾液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。

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