2013年執(zhí)業(yè)藥師藥劑學知識點：表面活性劑

　　一、表面活性劑的概念及構造

　　表面活性劑是指具有很強表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面活性劑分子一般由非極性烴鏈和一個以上的極性基團組成，烴鏈長度一般在8個碳原子以上，極性基團可以是羧酸、磺酸、氨基或胺基及它們的鹽，也可是羥基、酰胺基、醚鍵等。如肥皂是羧酸類表面活性劑。

　　二、表面活性劑的種類

　　根據(jù)極性基團的解離性質(zhì)，可將表面活性劑分為如下幾類：

　　1.陰離子表面活性劑 陰離子表面活性劑起表面活性作用的是陰離子。

　　(1)肥皂類：系高級脂肪酸的鹽，通式為(RC00-)nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11～C17之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常用。根據(jù)M的不同，可分堿金屬皂如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀等，堿土金屬皂如硬脂酸鈣等，有機胺皂如三乙醇胺皂等。它們均具良好的乳化性能和分散油的能力。一般供外用。

　　(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類，通式為R～0-S03-M+，其中脂肪烴鏈 R在C12～C18之間。高級脂肪醇硫酸酯類常用的為十二烷基硫酸鈉(SDS，又稱月桂醇硫酸鈉)。它的乳化性很強，且較穩(wěn)定。主要用作軟膏的乳化劑。有時也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。

　　(3)磺酸化物：屬于這類的有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物等。通式為 R·S03-M+。他們的水溶性及耐酸、耐鈣性比硫酸化物稍差。常用的有二辛基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等，后者為廣泛應用的洗滌劑。

　　2.陽離子表面活性劑起表面活性作用的是陽離子，因此稱為陽性皂，為季銨化物。其特點是水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的殺菌作用。常用品種有苯扎氯銨(潔爾滅)和苯扎溴銨(新潔爾滅)等。

　　3.兩性離子表面活性劑這類表面活性劑的分子結構中具有正、負離子基團，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)出陽離子或陰離子表面活性劑的性質(zhì)。

　　(1)卵磷脂：依來源不同，又分為豆磷脂或卵磷脂。磷脂的組成十分復雜，含有腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂等，還有糖脂、中性脂、膽固醇和神經(jīng)鞘脂等。

　　卵磷脂外觀為透明或半透明黃色或黃褐色油脂，對熱十分敏感，在60%以上數(shù)天內(nèi)可變?yōu)楹稚�，在酸和堿及酯酶作用下易水解，不溶于水，溶于三氯甲烷、乙醚、石油醚等有機溶劑，是制備注射用乳劑及脂質(zhì)體制劑的主要輔料。

　　(2)氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：為合成表面活性劑，陰離子部分是羧酸鹽，陽離子部分為季銨鹽或胺鹽。由胺鹽構成者即為氨基酸型R-NH2-CH2CH2-C00-;由季銨鹽構成者即為甜菜堿型R-N+(CH)2-C00-。兩性離子表面活性劑在堿性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用;在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很強的殺菌能力。氨基酸型在等電點時親水性減弱，并可能產(chǎn)生沉淀，而甜菜堿型無論在酸性、堿或中性均易溶，也不產(chǎn)生沉淀。氨基酸型兩性離子表面活性劑“Tego”殺菌力很強而毒性小于陽離子表面活性劑。

　　4.非離子表面活性劑非離子表面活性劑在水中不解離，親水基團是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，親油基團是長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇以及烷基或芳基等。非離子表面活性劑廣泛用于外用制劑、口服制劑和注射劑，個別品種也用于靜脈注射劑。

　　(1)脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘酯和脂肪酸二甘酯，脂肪酸甘油酯，外觀為黃色或白色的油狀或蠟狀物質(zhì)，熔點在30～60℃，不溶于水，HLB值為3～4，主要用作W/O型乳劑輔助乳化劑。

　　(2)蔗糖脂肪酸酯：簡稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸生成的多元醇型非離子表面活性劑。蔗糖酯為白色至黃色粉末，在室溫下穩(wěn)定，在酸、堿和酶的作用下可水解。蔗糖酯不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠，溶于丙二醇、乙醇及一些有機溶劑。為O/W型乳化劑、分散劑。

　　(3)脂肪酸山梨坦：脂肪酸山梨坦是失水山梨醇脂肪酸酯，商品名為司盤(span)可分為司盤20(月桂山梨坦)、司盤40(棕擱酸山梨坦)、司盤60(硬脂酸山梨坦)、司盤65(三硬脂酸山梨坦)、司盤80(油酸山梨坦)和司盤85(三油酸山梨坦)等。脂肪酸山梨坦易溶于乙醇，在酸堿和酶的作用下容易水解，其HLB值從l.8～3.8，是常用的W/O型乳化劑;在W/O型乳劑中與吐溫配合使用。

　　(4)聚山梨酯：聚山梨酯是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名為吐溫(tween)，與司盤的命名相對應，有吐溫20(聚山梨酯20)、吐溫40(聚山梨酯40)、吐溫60(聚山梨酯60)、吐溫65(聚山梨酯65)、吐溫80(聚山梨酯80)和吐溫85(聚山梨酯85)等多種型號。吐溫類是黏稠的黃色液體，對熱穩(wěn)定，在水和乙醇及多種有機溶劑中易溶，低濃度時在水中形成膠束，其增溶作用不受溶液 pH值影響。吐溫是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。

　　(5)聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名稱賣澤(Myrij)該類表面活性劑有較強水溶性，乳化能力強，為0/W型乳化劑，常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。

　　(6)聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名稱芐澤(Brij)如Brij30和Brij35。具有較強的親水性質(zhì)，常用作增溶劑及0/W型乳化劑。

　　(7)聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物：又稱泊洛沙姆(商品名普朗尼克F68)。通式為HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H40)aH;本品有各種不同相對分子質(zhì)量的產(chǎn)品。相對分子質(zhì)量在1000—14000，HLB值為0.5～30。聚氧丙烯比例增加，則親油性增強;聚氧乙烯比例增加，則親水性增強。本品具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。Pluronic F68作為一種0/W型乳化劑，是目前可用于靜脈乳劑的極少乳化劑之一，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。

　　三、表面活性劑的特性

　　1.形成膠束

　　(1)臨界膠束濃度：在水溶液中的表面活性劑，與水分子間的排斥力遠大于吸引力，導致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基團向內(nèi)、親水基團向外、在水中穩(wěn)定分散、大小在膠體粒子范圍的膠束(micelles)。表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度(criti— cal micell concentration，CMC)相同親水基的同系列表面活性劑，若親油基團越大，則CMC越小。在 CMC到達后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。

　　(2)膠束的結構：膠束可呈現(xiàn)球形膠束、棒狀膠束、束狀膠束、板狀膠束、層狀膠束等多種結構。在高濃度的表面活性劑水溶液中，如有少量非極性溶劑存在，則可能形成反向膠束，即親水基團向內(nèi)，親油基團朝向非極性液體。

　　2.親水親油平衡值表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親合力稱為親水親油平衡值(hydrophilic—lipophilic—balance，HLB)。根據(jù)經(jīng)驗，一般將表面活性劑的HLB值范圍限定在0—20，即完全由疏水碳氫基團組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20，其他的表面活性劑的HLB值則介于兩者之間。但月桂醇硫酸鈉HLB值為40。親水性表面活性劑，有較高的HLB值。親油性表面活性劑有較低的HLB值。HLB值在3～8的表面活性劑適合用作W/O型乳化劑，HLB值在8～16的表面活性劑，適合用作O/W型乳化劑;作為增溶劑的HLB值在13～18，作為潤濕劑的HLB值在7～9。

　　3.增溶作用

　　(1)膠束增溶：表面活性劑在水溶液中達到CMC后，一些水不溶性或微溶性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。如來蘇就是將在水中溶解度只有2%的甲酚用硬脂酸鈉增溶到50%，增加了25倍。起增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。非極性藥物可完全進入膠束內(nèi)烴核非極性環(huán)境而被增溶;極性分子，則以其非極性基插入膠束烴核，極性基伸入膠束的親水基中;一些極性較強的分子，由于分子兩端都有極性基團，可完全被膠束的親水基團所增溶。揮發(fā)油，脂溶性維生素、甾體激素等許多難溶性藥物�？山璐嗽鋈埽�形成澄明溶液并提高濃度。膠束增溶體系是熱力學穩(wěn)定體系也是熱力學平衡體系。在CMC以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應增加。

　　(2)溫度對增溶的影響：溫度影響膠束的形成，影響增溶質(zhì)的溶解，影響表面活性劑的溶解度。對于離子型表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。

　�、貹rafft點系指離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時溶解度急劇增大，這一溫度稱為Krafft點，Krafft點越高的表面活性劑，其臨界膠束濃度越小。Krafft點是離子型表面活性劑的特征值，也是表面活性劑應用溫度的下限。

　　②曇點系指聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，這一現(xiàn)象稱為起曇，此溫度稱為濁點或曇點。在聚氧乙烯鏈相同時，碳氫鏈越長，濁點越低;在碳氫鏈相同時，聚氧乙烯鏈越長則濁點越高。如吐溫20為90℃，吐溫60為76℃，吐溫80為93℃。但泊洛沙姆l08，泊洛沙姆188等聚氧乙烯類非離子表面活性劑在常壓下觀察不到濁點。

　　四、表面活性劑的生物學性質(zhì)

　　1.表面活性劑對藥物吸收的影響 表面活性劑的存在可能增進藥物的吸收也可能降低藥物的吸收。如果藥物系被增溶在膠束內(nèi)，則藥物從膠束中擴散的速度和程度及膠束與胃腸道生物膜融合的難易程度，對吸收具有重要影響。如果藥物可以順利從膠束內(nèi)擴散或膠束本身迅速與胃腸黏膜融合，則增加吸收，如用吐溫80能明顯促進螺內(nèi)酯的口服吸收。臨界膠束濃度以上的去氧膽酸鈉可使水楊酸的胃腸轉(zhuǎn)運率增加100%～l25%。表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)能增加上皮細胞的通透性，從而改善吸收。

　　2.表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用 蛋白質(zhì)分子在堿性條件下發(fā)生解離而帶有負電荷，在酸性條件下則帶有正電荷。因此在兩種不同帶電情況下，分別與陽離子表面活性劑或陰離子表面活性劑發(fā)生電性結合。此外，表面活性劑還可能破壞蛋白質(zhì)二級結構中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，從而使蛋白質(zhì)各殘基之間的交聯(lián)作用減弱，螺旋結構變得無序或受到破壞，最終使蛋白質(zhì)發(fā)生變性。

　　3.表面活性劑的毒性一般而言，陽離子表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑毒性相對較小。兩性離子表面活性劑的毒性小于陽離子表面活性劑。表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服。供靜脈注射的Poloxamerl88毒性很低，麻醉小鼠可耐受靜脈注射l0%該溶液10ml。

　　陰離子及陽表面活性劑還有較強的溶血作用。如十二烷基硫酸鈉溶液就有強烈的溶血作用。非離子表面活性劑的溶血作用較輕微，吐溫類的溶血作用最小，其順序為：聚乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐溫類，吐溫20>吐溫60>吐溫40>吐溫80。

　　4.表面活性劑的刺激性表面活性劑長期應用或高濃度使用可能造成皮膚或黏膜損害。例如季銨鹽類化合物高于1%即可對皮膚產(chǎn)生損害。十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害的濃度在20%以上，吐溫類對皮膚和黏膜的刺激性很低。

　　五、表面活性劑的應用

　　1.增溶作用的應用

　　(1)解離型藥物的增溶：解離型藥物往往因其水溶性，進一步增溶的可能性較小甚至溶解度降低。當解離型藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶，形成可溶性復合物和不溶性復合物等復雜情況。一般表面活性劑的烴鏈越長，出現(xiàn)不溶性復合物的可能性越大。解離型藥物與非離子表面活性劑的配伍很少形成不溶性復合物，但pH值可明顯影響藥物的增溶量。

　　(2)多組分增溶質(zhì)的增溶：制劑中存在多種組分時，對主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。多種組分與主藥競爭同一增溶位置使增溶量減小，某一組分吸附或結合表面活性劑分子也造成對主藥的增溶量減小，但某些組分也可擴大膠束體積而增加對主藥的增溶。

　　(3)抑菌劑的增溶：抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往被增溶而降低活性，在這種情況下須增加用量。

　　(4)增溶劑加入的順序：在實際增溶時，增溶劑的增溶能力可因組分的加入順序不同出現(xiàn)差別。

　　一般認為，將增溶質(zhì)與增溶裁先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。另外，在增溶藥物時，達到增溶平衡(即維持穩(wěn)定的澄明或混濁狀態(tài))時往往需要較長的時間。如果在使用中無需稀釋，則用二元相圖選擇配比較好。

　　2.乳化作用(詳見第六節(jié))

　　3.潤濕劑(詳見第七節(jié))

　　4.表面活性劑在其他方面的應用表面活性劑除用于增溶、乳化外，還常用作助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑等。

　　(1)起泡劑和消泡劑：泡沫是一層很薄的液膜包圍著氣體，是氣體分散在液體中的分散體系。一些含有表面活性劑或具有表面活性物質(zhì)的溶液，當劇烈攪拌或蒸發(fā)濃縮時，可產(chǎn)生穩(wěn)定的泡沫。這些表面活性劑通常有較強的親水性和較高的HLB值，在溶液中可降低液體的界面張力而使泡沫穩(wěn)定，這些物質(zhì)即稱為“起泡劑”，在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入一些HLB值為l～3的親油性較強的表面活性劑，則可與泡沫液層爭奪液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原來的起泡劑，其本身并不能形成穩(wěn)定的液膜，故使泡沫破壞，這種用來消除泡沫的表面活性劑稱為“消泡劑”。

　　(2)去污劑：去污劑或稱洗滌劑是用于除去污垢的表面活性劑，HLB值多為l3～16。常用的去污劑有油酸鈉和其他脂肪酸的鈉皂、鉀皂、十二烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉等陰離子表面活性劑。 (3)消毒劑和殺菌劑：大多數(shù)陽離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑都可用作消毒劑，表面活 性劑的消毒或殺菌作用可歸結于它們與細菌生物膜蛋白質(zhì)的強烈相互作用使之變性或破壞。這些消毒 劑在水中都有比較大的溶解度，如苯扎溴銨為常用廣譜殺菌劑，用于皮膚消毒、局部濕敷和器械消毒。