八、片劑制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析【掌】 三原因：可從輔料、顆粒、設(shè)備三方面的原因分析
1．裂片和頂裂 片劑發(fā)生裂開(kāi)的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開(kāi)的位置發(fā)生在藥片的上部(或下部)，習(xí)慣上稱(chēng)為頂裂，它是裂片的一種常見(jiàn)形式。壓力分布的不均勻以及由此而帶來(lái)的彈性復(fù)原率的不同，是造成裂片的主要原因。另外，顆粒中細(xì)粉太多、顆粒過(guò)干、粘合劑粘性較弱或用量不足、片劑過(guò)厚以及加壓過(guò)快也可造成裂片。
由此可見(jiàn)，解決裂片問(wèn)題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。其次依據(jù)問(wèn)題采用相應(yīng)方法解決。
2．松片 片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱(chēng)為松片。影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會(huì)松片。
3．粘沖 片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖；造成粘沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，查找原因予以解決。
4．片重差異超限 即片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生的原因及解決辦法是：
① 顆粒流動(dòng)性不好，應(yīng)重新制�；蚣尤胼^好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動(dòng)性；
② 顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，應(yīng)除去過(guò)多的細(xì)粉或重新制粒；
③ 加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，造成加料的重量波動(dòng)也會(huì)引起片重差異超限，所以應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有l(wèi)／3量以上的顆粒；
④沖頭與模孔吻合性不好，例如下沖外周與�？妆谥g漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，必然造成物料填充不足，對(duì)此應(yīng)更換沖頭、模圈。
5．崩解遲緩 (1)崩解機(jī)理簡(jiǎn)介
①形成溶蝕性孔洞機(jī)理 片劑中含有的可溶性成分遇水后迅速溶解，形成溶蝕性孔洞。②固體橋斷裂機(jī)理 水分滲透片劑后，“固體橋”溶解，結(jié)合力消失。
③產(chǎn)氣機(jī)理 含有泡騰崩解劑的片劑遇水后產(chǎn)生CO2氣體。
④吸水膨脹機(jī)理 崩解劑吸水膨脹，體積增大，破壞片劑的結(jié)合力。
⑤濕潤(rùn)熱機(jī)理 片劑吸水濕潤(rùn)產(chǎn)生濕潤(rùn)熱，是片劑中的空氣膨脹。
(2)影響崩解的因素
①原輔料的可壓性：可壓性強(qiáng)片劑的孔隙率較小，透入水量少，崩解較慢。
②顆粒硬度：硬度小易受壓碎片劑孔隙率和孔隙徑R均小，透入水量少，崩解較慢。
③壓片力：壓力愈大片劑孔隙率及孔隙徑R較小，透入水量和距離L均小，崩解較慢。
④表面活性劑：當(dāng)接觸角θ大于90度時(shí)，cosθ為負(fù)值，水分不能透人到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤(rùn)，難以崩解。加入表面活性劑，改善其潤(rùn)濕性，降低其接觸角θ，使cosθ值增大加快片劑的崩解。但易被水濕潤(rùn)的藥(θ較小)，加入表面活性劑，降低了液體的表面張力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片劑加人表面活性劑都能加速其崩解。
⑤潤(rùn)滑劑：疏水性滑潤(rùn)劑使接觸角θ增大，水分難以透入，造成崩解遲緩。
⑥粘合劑：粘合力大，崩解時(shí)間越長(zhǎng)。粘度強(qiáng)弱順序：動(dòng)物膠(如明膠)>樹(shù)膠(如阿拉伯膠)>糖漿>淀粉漿。
⑦崩解劑：低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)的崩解效果較好。
⑧片劑貯存條件：貯存環(huán)境的溫度、濕度影響，即片劑緩緩的吸濕，使崩解劑無(wú)法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。
6．溶出超限
片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱(chēng)溶出度不合格，因片劑口服后，必須經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收等過(guò)程，任何一環(huán)發(fā)生問(wèn)題都將影響藥物療效。對(duì)于片劑和多數(shù)固體劑型來(lái)說(shuō)，Noyes—Whitney方程說(shuō)明了藥物溶出的規(guī)律：
dC／dt=kSCs
dC／dt為溶出速度；k為溶出速度常數(shù)；s為溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積；Cs為藥溶解度。此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速度與K、S、Cs成正比。
２．改善固體藥劑中藥物溶出速度的方法
１）制成藥物的微粉藥物微粉化處理，增加表面積S。
２）制備研磨混合物藥物與水溶性輔料共同研磨，防止藥物細(xì)小粒子的聚集。３）制成固體分散體選用水溶性的高分子載體，使藥物以分子、離子形式分散在其中。
４）制成吸附于“載體”的混合物將難溶性藥物先溶于能與水混溶的無(wú)毒溶劑中，再用多孔性載體將其吸附，藥物以分子狀態(tài)存在于載體中。
7．片劑含量不均勻
小劑量的藥，混合不均勻和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個(gè)主要原因。尤其當(dāng)片劑含有可溶性色素，色素遷移到顆粒的外表面，形成“色斑”。片劑含量不均勻的原因1）片重差異過(guò)大2）混合不均勻3）可溶性成分在顆粒之間的遷移
九、包衣的目的和種類(lèi)【掌】
目的：
①控制藥物在胃腸道的釋放部位；
②控制藥物在胃腸道中的釋放速度；
③掩蓋苦味或不良?xì)馕叮?
④防潮、避光、隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性；
⑤防止藥物的配伍變化；
⑥改善片劑的外觀。
包衣的種類(lèi)有二：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為胃溶型和腸溶型兩種。
包衣的方法：
滾移包衣法：包括普通鍋、埋管鍋、高效鍋包衣法。可用于包糖衣或薄膜衣。
懸浮包衣法：（流化包衣法或沸騰包衣法）適用包薄膜衣。
壓制包衣法：用壓片機(jī)實(shí)施壓制包衣，適用于包各類(lèi)衣，尤其是藥物衣（多層片）。
十、包衣的材料與工序
1．糖衣目的和材料【掌】
①包隔離層：防水分入片芯。包衣材料：10％玉米朊和15％～20％蟲(chóng)膠及10％鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)的乙醇溶液，10％～15％明膠漿或30％～35％阿拉伯膠漿。
②包粉衣層：消除棱角，用交替加糖漿和滑石粉的方法，包一層較厚的粉衣層。
③包糖衣層：表面光滑平整、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。加入稀的糖漿。
④包有色糖衣層：美觀、識(shí)別，與包糖衣層的工序同，區(qū)別糖漿中加食用色素。
⑤打光：增加光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱(chēng)為川蠟。
2．薄膜衣的材料【掌】 (1)胃溶型即在胃中能溶解的高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣，包括：①羥丙基甲基纖維素(HPMC)；②羥丙基纖維素(HPC)；③丙烯酸樹(shù)脂VI號(hào)；④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
(2)腸溶型是指在胃中不溶、腸液才溶解的高分子薄膜衣材料，包括：鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來(lái)酸共聚物、丙烯酸樹(shù)脂I、Ⅱ、Ⅲ號(hào)(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。
(3)水不溶型是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，包括①乙基纖維素②醋酸纖維素。
(4)其它輔助性的物料，如增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，遮光劑二氧化鈦；食用色素有莧萊紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍(lán)等。
