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第十章 黏膜免疫

　　黏膜免疫系統(tǒng)(Mucosal immune system,MIS)是指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織，是執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要場所。

　　1簡介

　　黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體整個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，又是具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的獨(dú)立免疫體系，它在抵抗感染方面起著極其重要的作用，黏膜表面與外界抗原(比如食物、共生菌、有害病原體等)直接接觸，是機(jī)體抵抗感染的第一道防線。而且，實(shí)驗(yàn)證明，通過黏膜免疫后，黏膜局部的抗體比血清抗體出現(xiàn)的早、效價(jià)高且維持時(shí)間長。黏膜免疫系統(tǒng)構(gòu)成了機(jī)體的第一道防線，它可以將外來病原微生物或其他外來抗原在侵入機(jī)體組織之前被消滅，不至于對機(jī)體組織造成損傷。現(xiàn)將動(dòng)物黏膜免疫系統(tǒng)作一簡要概述，錯(cuò)誤和不足之處請讀者指正。

　　2構(gòu)成與功能

　　黏膜免疫系統(tǒng)由腸黏膜相關(guān)淋巴組織(GALT)、支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織(BALT)、眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織(CALT)和泌尿生殖道黏膜相關(guān)淋巴組織(UALT)四部分構(gòu)成，它們在抗病毒免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用。

　　黏膜免疫系統(tǒng)主要由黏膜結(jié)合淋巴組織(MALT)構(gòu)成。所謂黏膜結(jié)合淋巴組織，即沿著呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜上皮及某些外分泌腺(哈德氏腺、胰腺、乳腺、淚道、唾液腺分泌管等)分布并廣泛存在于上皮下的淋巴組織，是黏膜接觸并攝取抗原和最初免疫應(yīng)答產(chǎn)生的部位。黏膜免疫系統(tǒng)擔(dān)負(fù)著哨兵的責(zé)任，區(qū)分無害與有害以決定是放過去(耐受)還是攔下來(免疫反應(yīng))。黏膜免疫系統(tǒng)主要是通過產(chǎn)生分泌型IgA(sIgA)和IgM發(fā)揮作用， sIgA可以阻止微生物在黏膜上皮層駐扎繁殖，禁止它們進(jìn)入上皮層。特殊的位置、極其重要的作用使黏膜免疫系統(tǒng)形成與外周免疫系統(tǒng)迥然不同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、淋巴細(xì)胞和免疫反應(yīng)分子機(jī)制。從數(shù)量上說，黏膜免疫系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)中最大的，這里淋巴細(xì)胞的數(shù)量比其他部分的總和還要多，60%T細(xì)胞的工作崗位在黏膜。

　　3解剖學(xué)性質(zhì)

　　黏膜免疫系統(tǒng)的淋巴組織有兩個(gè)基本特征：一是接近抗原，二是誘導(dǎo)和效應(yīng)位點(diǎn)的區(qū)域化，以消化道相關(guān)淋巴組織(GALT)為例：消化道相關(guān)淋巴組織由Peyer結(jié)(PP)、腸系膜淋巴結(jié)(MLN)以及分散在黏膜固有層(LP)和腸上皮中的大量淋巴細(xì)胞組成。PP中有明確的T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)，是典型的二級淋巴器官，位于小腸系膜的對側(cè)，與腸腔僅隔一層立方上皮細(xì)胞。這層上皮細(xì)胞被稱為濾泡相關(guān)上皮，之中除了普通的腸細(xì)胞、各種類型的淋巴細(xì)胞外，還有一種特殊的上皮細(xì)胞(M細(xì)胞)，負(fù)責(zé)攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)抗原。腸系膜淋巴結(jié)也是二級淋巴器官，與PP通過淋巴管道相連，又經(jīng)胸導(dǎo)管外通血液，是黏膜與外周免疫系統(tǒng)的中轉(zhuǎn)站。

　　腸腔抗原被M細(xì)胞攝取運(yùn)送到Peyer結(jié)(PP)，經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞(APC)加工并遞呈給T細(xì)胞，淋巴濾泡被激活，產(chǎn)生致敏的T、B淋巴細(xì)胞和記憶型T、B淋巴細(xì)胞;致敏的T、B淋巴細(xì)胞經(jīng)腸系膜淋巴集結(jié)進(jìn)入血液，通過血液循環(huán)大部分被帶到黏膜固有層，少部分進(jìn)入其他外分泌組織。

　　如果說Peyer和腸系膜淋巴結(jié)(MLN)是誘導(dǎo)位點(diǎn)，那么黏膜固有層和腸黏膜上皮中的淋巴細(xì)胞就是局部免疫的效應(yīng)位點(diǎn)。淋巴固有層中有免疫系統(tǒng)中的大多數(shù)成分：大量的B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞。腸上皮細(xì)胞中總細(xì)胞數(shù)的15%是淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的90%是T細(xì)胞。腸上皮淋巴細(xì)胞是離抗原最近的淋巴細(xì)胞群。

　　局部黏膜免疫的誘導(dǎo)位點(diǎn)

　　誘導(dǎo)部位為首次接觸抗原并誘導(dǎo)起始反應(yīng)的部位，主要有一些黏膜相關(guān)的淋巴組織，包括腸道相關(guān)淋巴組織、支氣管相關(guān)淋巴組織和近幾年發(fā)現(xiàn)的眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織或微褶細(xì)胞(M細(xì)胞)等具有生發(fā)中心的上皮淋巴組織。當(dāng)病原體與之接觸，即被攝取，誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)。在IgA的誘導(dǎo)位點(diǎn)可以出現(xiàn)所有的免疫活性細(xì)胞,如CD4+、Th細(xì)胞、CD8+、CTLs、B細(xì)胞和輔助細(xì)胞。這些細(xì)胞調(diào)節(jié)抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生，參與黏膜表面的體液免疫和細(xì)胞免疫。

　　局部黏膜免疫的效應(yīng)位點(diǎn)

　　局部黏膜免疫的效應(yīng)部位包括腸道、呼吸道、生殖道等黏膜的固有層及一些腺體如乳腺和淚腺等。已知人類淚腺中85%的抗體為sIgA。禽類特有的哈德氏腺是一個(gè)局部免疫器官。腸道黏膜固有層是最大的黏膜效應(yīng)位點(diǎn), ，可分離到大量的IgA型漿細(xì)胞。其主要細(xì)胞成分為淋巴細(xì)胞，其中B細(xì)胞占20%～40%，T細(xì)胞占40%～60%，巨噬細(xì)胞占10%,嗜酸性粒細(xì)胞占5%，T細(xì)胞大部分為CD3+、CD4+、CD8-，起促進(jìn)免疫的功能。約1/3的T細(xì)胞是CD3+、CD4-、CD8+，起細(xì)胞毒性作用。

　　在抗原刺激IgA誘導(dǎo)部位之后，黏膜結(jié)合淋巴組織內(nèi)的B細(xì)胞和T細(xì)胞被致敏，致敏的T細(xì)胞和B細(xì)胞通過淋巴管離開黏膜結(jié)合淋巴組織，并通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)，之后進(jìn)入效應(yīng)部位。在這里B細(xì)胞定居下來，并在抗原、T細(xì)胞及細(xì)胞因子的刺激下增殖變成成熟的IgA漿細(xì)胞，并分泌IgA。

　　4黏膜免疫系統(tǒng)的體液免疫

　　體液免疫是黏膜免疫效應(yīng)的主要過程，即產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A(sIgA)。據(jù)研究，人體每天分泌sIgA的量約為30～60mg/kg，超過其它免疫球蛋白的量。

　　IgA在漿細(xì)胞產(chǎn)生后，由J-鏈(含胱氨酸較多的酸性蛋白)連接成雙聚體分泌出來。當(dāng)IgA通過黏膜或漿膜上皮細(xì)胞向外分泌時(shí)，與上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分泌片段連接成完整的sIgA，釋放到分泌液中，與上皮細(xì)胞緊密連接在一起，分布在黏膜或漿膜表面發(fā)揮免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破壞，故成為抗感染、抗過敏的一道主要屏障。其綜合功能機(jī)制歸納如下：

　　(1)阻抑粘附　sIgA可阻止病原微生物粘附于黏膜上皮細(xì)胞表面，其作用可能是：①sIgA使病原微生物發(fā)生凝集，喪失活動(dòng)能力而不能粘附于黏膜上皮細(xì)胞; ②sIgA與微生物結(jié)合后，阻斷了微生物表面的特異結(jié)合點(diǎn)，因而喪失結(jié)合能力;;③sIgA與病原微生物抗原結(jié)合成復(fù)合物，從而刺激消化道、呼吸道等黏膜的杯狀細(xì)胞分泌大量粘液，“沖洗”黏膜上皮，妨礙微生物粘附。

　　(2)免疫排除作用　sIgA對由食物攝入或空氣吸入的某些抗原物質(zhì)具有封閉作用，使這些抗原游離于分泌物，便于排除，或使抗原物質(zhì)局限于黏膜表面，不致進(jìn)入機(jī)體，從而避免某些過敏反應(yīng)的發(fā)生(如食物過敏反應(yīng))。

　　(3)溶解細(xì)菌　不論血清型IgA或sIgA均無直接殺菌作用，但可與溶菌酶、補(bǔ)體共同作用，引起細(xì)菌溶解。

　　(4)中和病毒　存在于黏膜局部的特異性sIgA不需要補(bǔ)體的參與，即能中和消化道、呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感細(xì)胞上。

　　(5)介導(dǎo)ADCC作用　小腸淋巴細(xì)胞表達(dá)IgA的FcR，它們屬于由IgA介導(dǎo)ADCC作用的淋巴細(xì)胞，但這種效應(yīng)也可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷。

　　5黏膜免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫

　　黏膜免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫包括上皮淋巴細(xì)胞、黏膜固有層免疫細(xì)胞、T細(xì)胞及K細(xì)胞免疫等。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)是體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群。由于離腸腔很近而成為黏膜免疫系統(tǒng)中首先與細(xì)菌、食物抗原接觸的部位。IEL中，90%是CD3+T細(xì)胞，少于6%是分泌抗體的B細(xì)胞，此外還存在極少量的非T非B的裸細(xì)胞(naked cell)。IEL的主要功能是宿主對病原體入侵及上皮細(xì)胞變性作出快速反應(yīng)機(jī)制的溶細(xì)胞活動(dòng)。IEL因其可產(chǎn)生與Th1、Th2功能相關(guān)的因子。因此，具有調(diào)節(jié)其它淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞的功能。IEL還具有對食物抗原耐受和刺激上皮細(xì)胞更新功能。

　　6雞的支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織(BALT)

　　雞的支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織(BALT)分布在次級支氣管及其末端開口處，火雞的支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織分布在初級支氣管和次級支氣管交界處。禽類的支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織為缺少纖毛、有不規(guī)則微絨毛的扁平上皮細(xì)胞，其表面有深凹陷，胞漿內(nèi)溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少。淋巴組織的淋巴小結(jié)體積與數(shù)量與日齡有關(guān)。

　　7眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織(CALT)

　　近年來，人們開始對眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織進(jìn)行研究，對兔、豬、火雞和雞的眼結(jié)膜研究表明，這些動(dòng)物的眼結(jié)膜上有眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織，CALT主要集中在下眼瞼結(jié)膜穹隆處，上眼瞼也有CALT，但淋巴小結(jié)數(shù)量少且分散，主要集中在鼻淚管周圍，CALT結(jié)構(gòu)與GACT和BACT極為相似。研究表明，CALT是眼區(qū)重要的免疫應(yīng)答組織之一，協(xié)同哈德氏腺完成獨(dú)特的局部免疫功能，同時(shí)參與全身免疫應(yīng)答的調(diào)控。

　　8黏膜淋巴細(xì)胞的歸巢性

　　1964年James Gowans發(fā)現(xiàn)在黏膜致敏活化的淋巴細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管、血液又落戶于黏膜部位發(fā)揮針對同一抗原的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，而外周組織中活化的淋巴細(xì)胞就不會(huì)進(jìn)入黏膜。這種現(xiàn)象的一個(gè)好處是在黏膜某一處致敏的淋巴細(xì)胞可以傳播到黏膜組織的各個(gè)部位，稱之為“common mucosal system”現(xiàn)象。例如，在人體細(xì)菌性抗原從腸道吸收后可以在乳腺產(chǎn)生特異性抗細(xì)菌性IgA，在支氣管致敏的細(xì)胞可以游走至腸黏膜固有層，鼻咽部暴露于某抗原可以同時(shí)在直腸、呼吸道、陰道產(chǎn)生IgA和IgG，據(jù)此有人就把從IgA誘導(dǎo)部位(BALT或GALT)到黏膜效應(yīng)部位(呼吸道、消化道、泌尿生殖道的固有層和分泌腺體)這一系統(tǒng)稱為共同黏膜免疫系統(tǒng)。共同黏膜免疫系統(tǒng)內(nèi)特殊部位的細(xì)胞因子、誘導(dǎo)細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)理，尚未完全搞清楚。所以要想引起黏膜保護(hù)反應(yīng)，必須經(jīng)黏膜途徑免疫，皮下注射、肌肉注射多無效。

　　9黏膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)用

　　動(dòng)物機(jī)體黏膜系統(tǒng)的體液免疫和細(xì)胞免疫在抵抗病原微生物入侵方面均發(fā)揮十分重要的作用，黏膜免疫系統(tǒng)的研究不僅為傳統(tǒng)的免疫學(xué)增加了內(nèi)容，也為很多疾病的致病機(jī)理、病原與宿主的關(guān)系、疫苗與預(yù)防制劑的研究提供了思路與方法。

　　目前，通過黏膜免疫途徑的免疫方法在生產(chǎn)實(shí)踐中已被廣泛應(yīng)用，且有效地預(yù)防了一些畜禽傳染病。鼻黏膜給藥進(jìn)行黏膜免疫簡便易行，藥物經(jīng)鼻黏膜部豐富的毛細(xì)血管吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可免受胃腸道酶的破壞和肝臟對藥物的消除效應(yīng)，有利于提高生物利用度和血藥濃度。鼻黏膜用藥可極大地減少藥物用量，也使藥物不良反應(yīng)的機(jī)率大為降低。sIgA可以在高蛋白水解條件下起作用。因此，尤其適合于新城疫、傳染性法氏囊病活疫苗、豬巴士桿菌病活疫苗口服苗等采用滴鼻、點(diǎn)眼、飲水、氣霧等通過呼吸道黏膜、消化道黏膜、眼結(jié)膜等的黏膜免疫，從而有效預(yù)防一些畜禽傳染病的發(fā)生。

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