第五節(jié) 免疫調(diào)節(jié)

　　正常情況下，機體對自身抗原的免疫耐受和對異己抗原的排斥是在一個精細的、復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機制控制下進行的。免疫調(diào)節(jié)主要通過免疫原、免疫細胞及其亞群以及免疫分子之間相互作用、相互制約實現(xiàn)的。除此而外，神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間構(gòu)成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)也起一定作用。通常機體以最有效的方式排除異己抗原，對自身組織不造成嚴重損傷，以維持機體的生理平衡。若免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，對異己抗原不能產(chǎn)生適度反應(yīng)，則可引起機體的病理改變。如反應(yīng)過低，可造成持續(xù)感染和腫瘤;反應(yīng)過強，會發(fā)生過敏。而對自身抗原的免疫攻擊，又可導(dǎo)致自身免疫病。對免疫調(diào)節(jié)機制的探討是目前免疫學(xué)研究的重要課題，有關(guān)免疫調(diào)節(jié)的問題還知之不多，有待進一步探索和研究。

　　一、抗原的調(diào)節(jié)

　　抗原的存在是免疫應(yīng)答發(fā)生的前提。在一定范圍內(nèi)隨著抗原濃度的增加，免疫應(yīng)答逐漸增強，而免疫應(yīng)答的結(jié)果是將抗原破壞和清除，抗原的減少或消失又可去除或削弱免疫應(yīng)答。

　　此外，結(jié)構(gòu)相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應(yīng)答的作用。如采用綿羊紅細胞(SRBC)免疫小鼠，在注射羊紅細胞前三天，先用與其結(jié)構(gòu)相似的馬紅細胞注射，結(jié)果小鼠產(chǎn)生的抗體量明顯降低。在實際工作中可采用抗原競爭原理，合成與某一特定抗原相似結(jié)構(gòu)的抗原分子(或抗原肽)，可抑制或降低機體對特定抗原的應(yīng)答。

　　二、抗體和免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用

　　1 .抗體的反饋調(diào)節(jié) 抗體對體液免疫應(yīng)答有負反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后，可借助補體、吞噬細胞、 NK 細胞等將抗原清除�？乖瓟�(shù)量減少，對相應(yīng) B 細胞刺激減弱，從而使 B 細胞產(chǎn)生抗體下降。

　　2 .抗獨特型抗體及免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié) 獨特型存在于 IgV 區(qū)、 BCR 及 TCR �？躬毺匦钥贵w通過其 Fab 段和 Fc 段分別與 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體結(jié)合，使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，繼而引發(fā)抑制信號，終止 B 細胞的分化和抗體的產(chǎn)生。與抗獨特性抗體相似，免疫復(fù)合物通過 Ag 與 B 細胞上的 BCR 結(jié)合，通過 IgGFc 段與 B 細胞上 IgGFc 受體結(jié)合，也可使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，抑制 B 細胞產(chǎn)生抗體�？躬毺匦钥贵w及免疫復(fù)合物對 B 細胞的抑制作用見圖 6-5

　　3 .獨特型和抗獨特型抗體的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

　　抗原刺激 B 細胞產(chǎn)生、分泌特異性抗體(Ab1)，后者的獨特型又可作為抗原誘發(fā)抗獨特型抗體(Ab2)即抗抗體的產(chǎn)生， Ab2 的獨特型進一步誘生 Ab3 即抗抗抗體，以此類推構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)。獨特型網(wǎng)絡(luò)的抗體按其功能不同分為兩類：一類是增強免疫效應(yīng)的抗體如 Ab1 、 Ab3; 一類是抑制免疫效應(yīng)的抗體如 Ab2 、 Ab4 。這兩類抗體相互作用的結(jié)果使免疫應(yīng)答傾向于抑制，繼而恢復(fù)原來的穩(wěn)定狀態(tài)。在正常情況下，免疫應(yīng)答不會無休止地進行下去。獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)也可理解為帶有相應(yīng)的 BCR / TCR 淋巴細胞之間的調(diào)節(jié)。對每一淋巴細胞克隆而言，體內(nèi)既有增強又存在抑制其功能的其它淋巴細胞克隆，二者互相制約，在一定水平上趨于平衡。

　　三、 T 細胞亞群的調(diào)節(jié)

　　(一) Th1 和 Th2 細胞的調(diào)節(jié)

　　CD4 + TH 細胞激活后分化為 Th1 和 Th2 效應(yīng)細胞。 Th1 細胞介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答， Th2 細胞主要輔助體液免疫應(yīng)答。在決定 TH 細胞分化方向中，細胞因子起重要作用。通常靜止的 CD4 + TH 細胞在 IL-12 作用下向 Th1 細胞分化;而在 IL-4 的作用下則向 Th2 細胞分化。 Th1 細胞和 Th2 細胞通過分泌不同的細胞因子互相制約如 Th1 細胞分泌 INF- γ對 TH 細胞向 Th2 細胞分化有抑制作用; Th2 細胞分泌 IL10 、 TGF- β可抑制 Th1 細胞的生成。在某種意義上講， Th1 細胞是 Th2 細胞的抑制細胞，反之亦然。在臨床上，對某些由 Th1 細胞介導(dǎo)的疾病如胞內(nèi)病原感染、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和異體移植反應(yīng)等需加增強 Th2 細胞的作用，上調(diào)體液免疫來遏制，反之，因 Th2 細胞引起的疾病如胞外病原感染、過敏等則往往通過提高 Th1 細胞的功能，上調(diào)細胞免疫來實現(xiàn)。

　　(二) TS 細胞的調(diào)節(jié)

　　TS 細胞和 TH 細胞統(tǒng)稱為調(diào)節(jié)型 T 細胞。外原性抗原進入機體，首先刺激 TH 細胞活化，啟動免疫應(yīng)答，以清除抗原。 與此同時，活化 TH 細胞也可誘導(dǎo) TS 細胞活化， TS 細胞釋放可溶性細胞因子如 TGF- β等，抑制 TH 細胞、 TC 細胞和 B 細胞的功能，下調(diào)免疫應(yīng)答。

　　四、免疫細胞表面分子的調(diào)節(jié)作用

　　(一) 免疫細胞抑制性受體的調(diào)節(jié)

　　1 . CTL-A4 CTLA4 是活化 T 細胞表達的一種抑制性受體，它可與 B7 結(jié)合，向 T 細胞發(fā)出抑制信號。 T 細胞活化需要雙信號刺激分別由 TCR 和抗原肽： MHC 分子及 CD28 和 B7 分子的結(jié)合提供。因 CTLA-4 的表達是在 T 細胞活化之后，所以 CTLA-4 與 B7 結(jié)合的抑制作用是針對已活化的 T 細胞，進而使已出現(xiàn)的特異性細胞免疫應(yīng)答下調(diào)。

　　2 . IgGFc 受體 IgGFc 受體是位于 B 細胞表面的抑制性受體。 B 細胞經(jīng)表面分子 BCR 及 CD40 接受雙信號刺激后，活化、增殖、分化，產(chǎn)生抗體�？贵w除了發(fā)揮免疫效應(yīng)外，其與抗原結(jié)合形成的 IC 及誘生的抗獨特型抗體又可使 B 細胞表面 BCR 和 IgGFc 受體發(fā)生交聯(lián)，引發(fā)抑制信號，致 B 細胞分化受遏制及特異性體液免疫應(yīng)答下調(diào)。

　　(二) Fas / FasL 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　Fas 和 FasL 主要以膜受體形式存在，廣泛分布于活化 T 細胞、 B 細胞、單核細胞等免疫細胞表面，而 FasL 只表達于活化的 T 細胞(CTL)和 NK 細胞表面。 FasL 和 Fas 結(jié)合后，可通過 Fas 分子啟動致死信號，最終引起表達 Fas 的細胞發(fā)生凋亡。

　　FasL-Fas 結(jié)合引發(fā)死亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，不僅參與 CTL 等細胞對靶細胞的殺傷，在免疫調(diào)節(jié)中也起重要作用。如活化 TC 細胞表達 FasL ，其與靶細胞上的受體 Fas 分子結(jié)合，促使靶細胞凋亡，但其本身也可殺死表達 Fas 的已活化的 T 細胞。此種現(xiàn)象稱為活化誘導(dǎo)的細胞死亡(activation induce cell death ， ACID)

　　Fas 和 FasL 也可以可溶性分子存在�？扇苄� Fas 分子對 FasL 誘導(dǎo)的凋亡有抑制性調(diào)節(jié)作用。而釋放入液相的 FasL 可殺傷表達 Fas 的 FasL 產(chǎn)生細胞，也可致相鄰表達 Fas 的 T 細胞凋亡。此外，還可損傷表達 Fas 的活化 B 細胞，從而使特異性細胞免疫和體液免疫應(yīng)答同時被下調(diào)。

　　五、神經(jīng) - 內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用

　　(一) 神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　免疫細胞上存在某些神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)多肽和激素的受體。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)多肽和激素對免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。如皮質(zhì)類固醇和胸腺激素可抑制免疫應(yīng)答，而雌激素、生長激素、甲狀腺素、胰島素等能增強免疫應(yīng)答。神經(jīng)遞質(zhì)中乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽、腦啡肽等對免疫系統(tǒng)也有一定影響，如內(nèi)啡肽、腦啡肽有增強淋巴細胞有絲分裂活性、促進 NK 細胞殺傷和單核巨噬細胞趨化活性及抑制抗體產(chǎn)生等作用。

　　( 二 ) 免疫系統(tǒng)對神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

　　免疫系統(tǒng)對神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要通過免疫效應(yīng)分子(抗體或細胞因子)的作用實現(xiàn)的。針對神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體的抗體與相應(yīng)配體競爭性結(jié)合，可引起機體功能紊亂如長效甲狀腺刺激素(long acting thyroid stimulatory ， LATS)是促甲狀腺素 (TSH) 受體的抗體，其與 TSH 受體結(jié)合后，刺激甲狀腺細胞分泌大量甲狀腺素，引起甲狀腺機能亢進。免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子如 IL-1 、 IL-2 、干擾素等可作用于神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響全身各系統(tǒng)的功能如 IL-1 可刺激下丘腦使體溫升高，引起慢波睡眠及抑制食欲等。

　　此外，免疫細胞也可產(chǎn)生某些內(nèi)分泌激素影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能。見表 6-3

　　綜上所述，神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間通過神經(jīng)遞質(zhì)、激素、受體、免疫細胞及免疫分子相互作用、相互制約構(gòu)成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。抗原能刺激免疫細胞產(chǎn)生細胞因子如 IL-1 、 IL-6 和 TNF- α，后者通過下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸線刺激皮質(zhì)激素合成增加，下調(diào) Th1 和 M Φ活性，使細胞因子生成減少，繼而引起皮質(zhì)激素含量降低，解除了對免疫細胞的抑制，導(dǎo)致細胞因子再度生成增加，又促進了皮質(zhì)激素的合成，如此反復(fù)，以維持機體的生理平衡。

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