可樂定(clonidine,可樂寧)為咪唑類衍化物。
【藥理作用】麻醉動(dòng)物靜脈注射可樂定后,先見血壓短暫升高,隨見血壓持久下降,伴有心率減慢、心輸出量減少。升壓是可樂定激動(dòng)外周血管α受體所致,隨后的降壓則與中樞作用有關(guān)?诜o藥僅見降壓而無升壓效,繼續(xù)服用后,外周血管阻力逐漸降低,腎血管阻力也降低,但并不顯著影響腎血流量及腎小球?yàn)V過率。
可樂定的降壓作用中等偏強(qiáng)。它還能抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng),因此適用于兼患潰瘍病的高血壓患者。
可樂定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)還有鎮(zhèn)靜作用,減少自發(fā)性活動(dòng),并顯著延長巴比妥類的催眠時(shí)間。
【作用機(jī)制】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明微量可樂定注入椎動(dòng)脈或小腦延髓池均可引起降壓,但同等量作靜脈注射卻并不降壓,據(jù)此推測,引起降壓作用的部位在中樞。通過分層切除腦組織,提示可樂定作用于延髓并降低外周交感神經(jīng)功能而降壓。晚近已證明可樂定引起血壓下降的機(jī)制是激動(dòng)了延髓腹外側(cè)嘴部(rostralportion of the ventrolateral medulla)的Ⅰ1-咪唑啉受體(Ⅰ1-imidazoline receptor),降低外周交感張力致血壓下降。而其激動(dòng)中樞α2受體則是其引起鎮(zhèn)靜等副作用的原因。
此外,從動(dòng)物腦中已提得內(nèi)源性可樂定樣物質(zhì),該物質(zhì)作用于延髓腹外側(cè)發(fā)揮類似可樂定樣的作用。另有研究證明,可樂定降壓涉及到內(nèi)源性阿片肽的釋放。且可樂定具有鎮(zhèn)痛效,此效可被阿片拮抗劑-納洛酮所拮抗?蓸范ㄒ布(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體,引起負(fù)反饋而減少去甲腎上腺素的釋放?梢娖浣祲簷C(jī)制復(fù)雜。
【體內(nèi)過程】可樂定口服吸收良好,生物利用度約75%,口服半小時(shí)后起效,2~4小時(shí)作用達(dá)高峰,持續(xù)6~8小時(shí)。在體內(nèi)分布均勻,也易透過血腦屏障。t1/2為7.4~13小時(shí)。約50%在肝代謝,使結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)裂解,苯環(huán)被羥化。余者以原形隨尿排出。
【臨床應(yīng)用】可樂定可治療中度高血壓,常于其他藥無效時(shí)應(yīng)用。此外,可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥。
【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)有口干,為其作用于膽堿能神經(jīng)末梢上的α2受體,減少Ach的釋放和過量唾液的分泌所致。久用使水、鈉潴留,是降壓后腎小球?yàn)V過率減少的結(jié)果。合用利尿藥可克服。此外還有鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺痛、陽萎等,停藥后能自行消失,少數(shù)患者在突然停藥后可出現(xiàn)短時(shí)的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象。如心悸、出汗、血壓突然升高等,可能是久用后突觸前膜α2受體敏感性降低,負(fù)反饋減弱,去甲腎上腺素釋放過多所致。再用可樂定或用α受體阻斷藥酚妥拉明能取消之。
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