臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師血液生化的介紹：血細胞代謝與鐵代謝

　　血細胞代謝與鐵代謝

　　一、紅細胞代謝

　　哺乳類動物在成熟過程中要經(jīng)歷一系列的形態(tài)和代謝的改變。早幼紅細胞具有分裂繁殖的能力，細胞中含有細胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細胞器，與一般體細胞一樣，具有合成核酸和蛋白質(zhì)的能力，可進行有氧氧化獲得能量。到網(wǎng)織紅細胞已無細胞核，不能進行核酸的生物合成，但尚含少量的線粒體與RNA，仍可合成蛋白質(zhì)。成熟紅細胞除細胞膜外，無其他細胞器結(jié)構(gòu)，因此不能進行核酸和蛋白質(zhì)的生物合成，以酵解為主要供能途徑， 所產(chǎn)生的能量維持紅細胞膜和血紅蛋白的完整性及正常功能，使紅細胞在沖擊、擠壓等機械力和氧化物的影響下仍能保持活性。此外，在酵解過程中還可產(chǎn)生一種高濃度的小分子有機磷酸酯-2，3二磷酸甘油酸(2，3-DPG)，井通過它對血紅蛋白的攜氧功能進行調(diào)節(jié)。

　　紅細胞中最主要的成分是血紅蛋白(hemogobin，Hb)是血液運輸氧氣和二氧化碳的物質(zhì)基礎(chǔ)。血紅蛋白是由珠蛋白和血紅素(heme)締合而成，血紅素是含鐵的卟啉化合物，如圖18-11所示，

　　卟啉由四個吡咯環(huán)組成，鐵原子位于其中，由于血紅素有共軛結(jié)構(gòu)，性質(zhì)較穩(wěn)定。除此之外，血紅素也還是細胞色素的輔基，有重要的生理功能。此外，鐵是血紅素等物質(zhì)的重要組成成分，它在體內(nèi)也有特殊的代謝規(guī)律，故將在此作扼要介紹。

　　(一)血紅素的生物合成

　　核素示蹤實驗表明：血紅素合成的原料是琥珀酰輔酶A、Gly和Fe2+。主要在有核紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成，合成的起始和終末階段在線粒體中進行，中間過程則在胞液中進行。合成過程如下：

　　1、δ-氨基—γ-酮基戊酸的生成在線粒體內(nèi)，首先由琥珀酰輔酶A與Gly縮合成δ-氨基—γ-酮基戊酸(δ-amino levulinic acid，ALA)，催化此反應(yīng)的酶是ALA合成酵，輔酶是磷酸吡哆醛。該酶受血紅素的反饋調(diào)節(jié)， 是血紅素合成的限速酶。

　　2、色素原的生成在胞液中，2分子ALA在ALA脫水酶催化下，脫水縮合成1分子膽色素原(原稱卟膽原，porphobilinogen，PBG)。ALA脫水酶含琉基，對鉛等重金屬敏感。

　　3、尿卟啉原Ⅲ及糞卟啉原Ⅲ的生成在胞液內(nèi)，4分子膽色素原在尿葉琳原I合成酶催化下脫氨縮合成1分子線狀四吡咯，再在尿卟嘛原Ⅲ同合成酶作用下生成尿卟啉原Ⅲ。

　　4、血紅素的生成胞液中生成的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體，經(jīng)氧化脫羧酶催化，使其2，4位兩個丙酸基(P)氧化脫羧變成乙烯基(V)，從而生成原卟啉原Ⅸ。再由氧化酶催化，使其4個連接吡咯環(huán)的甲烯基氧化為甲炔基，則變?yōu)樵�卟啉�?protophorphyrin Ⅸ)。通過亞鐵螯合酶(ferrochelatase)又稱血紅素合成酶的催化，原卟啉Ⅸ與Fe2+結(jié)合，生成血紅素。鉛等重金屬對亞鐵螯合酶也有抑制作用。血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運到胞液，在骨髓的有核紅細胞及網(wǎng)織紅細胞中與珠蛋白結(jié)合為血紅蛋白。正常人每天約合成6克血紅蛋白，相當(dāng)于210mg血紅素。

　　(二)血紅素合成受多種因素的調(diào)節(jié)，主要有：

　　(1)血紅素對ALA合成酶有反饋抑制作用。一般情況下，血紅素合成后能迅速與珠蛋白結(jié)合成血紅蛋白，無過多的血紅素堆積，但當(dāng)血紅素合成速度大于珠蛋白合成速度時，過量的血紅素可被氧化成高鐵血紅素，后者是ALA合成酶的抑制劑，從而導(dǎo)致血紅素成速度減慢。但目前認(rèn)為血紅素在體內(nèi)可與一種阻抑蛋白結(jié)合使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘淖枰值鞍�，該蛋白可抑制ALA合成酶的合成，由于ALA合成酶的半壽期僅1小時，較易受到酶合成抑制的影響，并且認(rèn)為此種調(diào)節(jié)發(fā)揮主要作用，而血紅素對ALA合成酶的負(fù)反饋作用則是處于次要地位。

　　(2)促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的調(diào)節(jié)：促紅細胞生成素主要是由腎臟生成，是α1球蛋白含166個氨基酸殘基的糖蛋白，含糖量30%。促紅細胞生成素的生成量受機體對氧的需要及氧的供應(yīng)情況的影響，當(dāng)循環(huán)血液中紅細胞容積減低或機體缺氧時.促紅細胞生成素的分泌量增加。其釋放入血并到達骨髓，作用于骨髓成紅細胞上的受體，與其它的造血因子如白細胞介素-3和胰島素樣生長因子共同促進紅細胞的分化與成熟。EPO是紅細胞生成的主要調(diào)節(jié)劑。目前臨床上已有運用基因工程方法制造的促紅細胞生成素治療腎臟疾病所引起的貧血。

　　鐵卟啉合成代謝異常而導(dǎo)致卟啉或其中間代謝物排出增多，稱為卟啉癥(porphyria)。該癥有先天性和后天性兩大類。先天性卟啉癥是由某種血紅素合成酶系遺傳性缺陷，后天性卟啉癥則主要指由于鉛中毒或某些藥物中毒引起的鐵卟啉合成障礙，鉛等重金屬中毒抑制ALA脫水酶和亞鐵螯合酶兩種酶外，還能抑制尿卟啉合成酶。由于ALA脫水酶和亞鐵螯合酶對重金屬的抑制作用極為敏感.因此血紅素合成的抑制是鉛中毒的重要標(biāo)志。此外亞鐵螯合酶還需谷胱甘肽等還原劑的協(xié)同作用，如還原劑量減少也會影響血紅素的合成。

　　(3)雄激素睪丸酮在肝內(nèi)還原生成的β-氫睪酮，能誘導(dǎo)ALA合成酶的合成，從而促進血紅素和血紅蛋白的生成。此外，許多藥物如巴比妥、灰黃霉素等對ALA合成酶的合成也有誘導(dǎo)作用，這是由于這類化合物代謝需要細胞色素P450,而細胞色素P450的生成需消耗血紅素，使細胞中血紅素的下降，故它們對于ALA合成酶的合成具有去阻抑作用。

　　血紅蛋白的合成

　　血紅蛋白中珠蛋白的合成與一般蛋白質(zhì)相同。珠蛋白的合成受血紅素的調(diào)節(jié)。血紅素的氧化產(chǎn)物高鐵血紅素能抑制血紅素的生物合成過程，詳見蛋白質(zhì)的生物合成這一章。

　　(三)葉酸、維生素B12對紅細胞成熟的影響

　　細胞分裂增殖的基本條件是DNA合成。葉酸、維生素B12對DNA合成有重要影響。葉酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后作為一碳單位的載體，以N10-甲酰四氫葉酸、N5，N10-甲炔四氫葉酸、N5，N10-甲烯四氯葉酸等形式，參與嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成，故葉酸缺乏時，核苷酸特別是胸腺嘧啶核苷酸合成減少，紅細胞中DNA合成受阻，細胞分裂增殖速度下降，細胞體積增大，核內(nèi)染色質(zhì)疏松，導(dǎo)致巨幼細胞性貧血。

　　體內(nèi)葉酸多以N5-甲基四氫葉酸形式存在，發(fā)揮作用時，N5甲基四氫葉酸與同型半胱氨酸反應(yīng)生成四氫葉酸與甲硫氨酸[見蛋白質(zhì)代謝中的甲硫氨循環(huán)]，此反應(yīng)需N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶催化，而維生素B12是該酶的輔酶成分，故當(dāng)維生素B12缺乏時，轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)受阻，影響四氫葉酸的周轉(zhuǎn)利用.間接影響胸腺嘧啶脫氧核苷酸的生成，同樣導(dǎo)致巨幼細胞性貧血。

　　(四) 成熟紅細胞的代謝特點

　　1.能量代謝及2，3-二磷酸甘油酸支路成熟紅細胞缺乏全部細胞器，僅由細胞膜與細胞質(zhì)構(gòu)成。紅細胞中90%-95%的能量來源于糖酵解途徑，少量通過磷酸戊糖途徑。人體內(nèi)的紅細胞每天約消耗25g葡萄糖。糖酵解中產(chǎn)生的ATP主要用于維持細胞膜上鈉泵的正常功能，只有在消耗ATP的情況下，方能維持紅細胞的離子平衡及其特定的形態(tài)。當(dāng)ATP缺乏時，Na+進入細胞增多，可使細胞膨脹而易于溶血。此外少量的ATP也用于谷胱甘肽、NAD+等的生物合成。

　　2，3-二磷酸甘油酸支路(2，3-DPG bypass)是紅細胞的糖代謝中的一個特點，在糖酵解過程中 生成的1，3-二磷酸甘油酸(1，3-DPG)有15%-50%可轉(zhuǎn)變?yōu)?，3-DPG，后者再脫磷酸變成3-磷酸甘油酸，并進一步分解生成乳酸。此2，3-DPG側(cè)支循環(huán)稱2，3-DPG支路。

　　產(chǎn)生此支路的原因是紅細胞中存在的DPG變位酶和2，3-DPG磷酸酶，且前者酶活性大于后者，所以2，3-DPG可以積聚起來，而且，2，3-DPG支路中的兩步反應(yīng)均是放能反應(yīng)，可放出58.52kJ(14KCal)能量，故反應(yīng)不可逆。

　　2，3-DPG支路的生理意義有兩方面：一是支路中生成的2，3-DPG可降低血紅蛋白對氧 的親和力，促進Hb放出O2，有利于組織細胞的需要。二是可以減少糖酵解中能量的產(chǎn)生，使ATP、1，3-DPG不致堆積，ADP、Pi不會太少，從而利于糖酵解不斷進行。

　　2.紅細胞中的氧化還原系統(tǒng)紅細胞內(nèi)有下列主要氧化還原系統(tǒng)：

　　(1)NAD+/NADH+，來自糖酵解和糖醛酸循環(huán)。

　　NADP+/NADPH+，來自磷酸戊糖旁路。在紅細胞內(nèi)所消耗的葡萄糖約有5%-10%是通過該途徑，所產(chǎn)生的NADPH在氧化還原系統(tǒng)中起重要作用。

　　(3)GSSG/GSH ，在紅細胞中，可有Glu、Cys、Gly三種氨基酸合成谷胱甘肽(Glutathione,GSH)其含量可高達70mg/lOOml而且?guī)缀跞�是還原型。另外，還有抗壞血酸。一般稱 GSH和抗壞血酸是非酶促還原系統(tǒng)，而NADH和NADPH為酶促還原系統(tǒng)。由于紅細胞中存在著上述還原系統(tǒng)，所以紅細胞內(nèi)的血紅蛋白只有少量被氧化成高鐵血紅蛋白(methemoglobin，MHb)，一般僅占總Hb量的1%--2%，MHb分子中為Fe3+，失去攜氧能力， 如血中MHb生成過多而又不能及時還原，則出現(xiàn)紫紺等癥狀。除上述作用外，紅細胞中的還原系統(tǒng)還具有抗氧化劑，維護巰基酶的活性和使其他膜蛋白處于還原狀態(tài)的重要作用。

　　脂代謝

　　成熟紅細胞由于缺乏完整的亞細胞結(jié)構(gòu)，所以不能從頭合成脂肪酸。成熟紅細胞中的脂類幾乎都位于細胞膜。紅細胞通過主動攝取和被動交換不斷地與血漿進行脂類交換，以滿足其膜脂不斷更新及維持其正常的脂類組成、結(jié)構(gòu)和功能。

　　白細胞代謝

　　粒細胞、淋巴細胞和單核吞噬細胞三大系統(tǒng)共同組成人體白細胞，主要功能是對外來病原微生物的入侵起抵抗作用。在免疫學(xué)將詳細介紹淋巴細胞，而白細胞的代謝與白細胞的功能密切相關(guān)，在此只扼要介紹粒細胞和單核吞噬細胞的代謝。

　　糖代謝

　　粒細胞中的線粒體很少，故糖酵解是主要的糖代謝途徑，中性粒細胞能利用外源性的糖和內(nèi)源性的糖原進行糖酵解，為細胞的吞噬作用提供能量。單核吞噬細胞雖能進行有氧氧化和糖酵解，但糖酵解仍占很大比重，在中性粒細胞中，約有10%的葡萄糖通過磷酸戊糖途徑進行代謝。中性粒細胞和單核吞噬細胞被趨化因子激活后，可啟動細胞內(nèi)磷酸戊糖途徑，產(chǎn)生大量的還原型NADPH。經(jīng)NADPH氧化酶遞電子體系可使氧接受 單電子還原，產(chǎn)生大量的超氧陰離子。超氧陰離子再進一步轉(zhuǎn)變成H202、0H·等自由基，發(fā)揮殺菌作用。

　　脂代謝

　　中性粒細胞不能從頭合成脂肪酸。單核吞噬細胞受多種刺激因子激活后，可將花生四烯酸轉(zhuǎn)變成血栓素和前列腺素，在脂氧化酶的作用下，粒細胞和單核吞噬細胞可將花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹�烯，它也是速發(fā)性過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)。

　　蛋白質(zhì)和氨基酸代謝

　　氨基酸在粒細胞中的濃度較高，特別是組氨酸脫羧后的代謝產(chǎn)物組胺的含量尤其多。這是由于組胺參與白細胞激活后的變態(tài)反應(yīng)。成熟粒細胞缺乏內(nèi)質(zhì)網(wǎng)因此蛋白質(zhì)的合成量極少，而單核吞噬細胞具有活躍的蛋白質(zhì)代謝,能合成各種細胞因子、多種酶和補體。

　　二、鐵代謝

　　鐵是體內(nèi)含量最多的一種微量元素，約占體重的0.0057%

　　(一)鐵的生理功能

　　鐵是體內(nèi)合成各種含鐵蛋白質(zhì)如血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素體系、過氧化物酶、過氧化氫酶、鐵蛋白等的原料，主要是合成血紅素。正常成人男子體內(nèi)含量總量約3--4g，女性稍低.其中60%--70%的鐵存在于血紅蛋白中。

　　(二)鐵的來源

　　食物中每日供應(yīng)10mg以上的鐵，但僅吸收10%以下。成人每日紅細胞衰老破壞釋放 約25mg的鐵，大部分可儲存反復(fù)利用。每日需鐵lmg左右來補充胃腸道粘膜、皮膚、泌尿道所丟失的鐵。婦女月經(jīng)、妊娠及哺乳期，兒童、青少年生長發(fā)育階段需鐵量較多。反復(fù)出血者可出現(xiàn)缺鐵癥狀。

　　(三)鐵的吸收

　　鐵的吸收部位主要在十二指腸及空腸上段。溶解狀態(tài)的鐵易于吸收。影響鐵吸收的主要因素有：

　　1.酸性條件有利于鐵的吸收。食物中鐵多數(shù)以Fe3+狀態(tài)存在，與有機物緊密結(jié)合。而當(dāng)pH<4時，F(xiàn)e3+能游離出來，并與果糖、維生素c、檸檬酸、蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物等形成復(fù)合物。維生素c及Cys等還可使Fe3+還原成易吸收的Fe2+，所形成的復(fù)合物在腸腔中水溶性大而易被吸收，胃酸缺乏時易引起缺鐵性貧血。

　　2.血紅蛋白及其他鐵卟啉蛋白在消化道中分解而釋出的血紅素，可直接被吸收，并在腸粘膜細胞中釋出其中的鐵。

　　3.植物中的植酸、磷酸、草酸、鞣酸等能使鐵離子形成難溶的沉淀，影響鐵的吸收。鐵吸收后在腸粘膜細胞中立即氧化成Fe3+，以鐵蛋白形式儲存，或輸送入血。缺鐵者以Fe2+形式入血增多，體內(nèi)鐵儲存量降低或造血速度快時，鐵吸收率增加。

　　(四)鐵的運輸與儲存

　　腸中吸收入血的Fe2+被銅藍蛋白氧化成Fe3+，再與脫鐵運鐵蛋白結(jié)合成運鐵蛋白(transferrin)，是鐵的運輸形式，血漿運鐵蛋白將90%以上的鐵運到骨髓，用于血紅蛋白的合成，小部分與脫鐵鐵蛋白(apoferririn)結(jié)合成鐵蛋白(ferritin)儲存于肝、脾、骨髓等組織，血鐵黃素(hemosiderin)也是鐵的儲存形式，但不如鐵蛋白易于動員和利用。