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盼噻嗪類(lèi)
1.吩噻嗪類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系
吩噻嗪類(lèi)(phenothiazines)抗精神病藥物是在研究吩噻嗪類(lèi)抗組胺藥異丙嗪(promethazine)的構(gòu)效關(guān)系時(shí),發(fā)現(xiàn)將側(cè)鏈異丙基用直鏈的丙基替代,抗組胺作用減弱,而產(chǎn)生抗精神病的作用。如果2位以氯取代,則抗過(guò)敏作用消失,抗精神病作用增強(qiáng),成為第一個(gè)吩噻嗪類(lèi)的藥物氯丙嗪(chlorprom. azine)。
氯丙嗪有較強(qiáng)的安定作用,臨床上常用來(lái)治療以興奮癥為主的精神病,但副作用較大,主要是錐體外系副作用。
2.吩噻嗪類(lèi)藥物的代謝
吩噻嗪類(lèi)藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程是非常復(fù)雜的,產(chǎn)物至少在幾十種以上。該類(lèi)藥物與其他中樞藥物相同,代謝主要受cyp450酶的催化,在肝臟進(jìn)行。以氯丙嗪為例說(shuō)明其代謝過(guò)程,氯丙嗪的代謝過(guò)程主要是氧化,其中5位s經(jīng)氧化后生成亞砜并進(jìn)一步氧化成砜,兩者均是無(wú)活性的代謝物。苯環(huán)的氧化以7位酚羥基為主,還有一些3-羥基氯丙嗪、8-羥基氯丙嗪產(chǎn)物。這些羥基氧化物可進(jìn)一步與葡糖醛酸結(jié)合,或生成硫酸酯,排出體外。羥基氧化物可在體內(nèi)烷基化,生成相應(yīng)的甲氧基氯丙嗪。另一條代謝途徑是10n或側(cè)鏈n的脫烷基反應(yīng),前者的產(chǎn)物是單脫甲基氯丙嗪,后者的產(chǎn)物是雙脫甲基氯丙嗪。這兩種代謝物在體內(nèi)均可以與多巴胺d:受體作用,故為活性代謝物。
3.吩噻嗪類(lèi)藥物的一般性質(zhì)
該類(lèi)藥物具有吩噻嗪母核,環(huán)中的s和n都是很好的電子給予體,所以特別容易氧化。氧化產(chǎn)物非常復(fù)雜,大約有十幾種,最初的氧化產(chǎn)物是醌式化合物。
在空氣中放置,漸變?yōu)榧t棕色。日光及重金屬離子對(duì)氧化有催化作用,遇氧化劑則被迅速氧化破壞。
使用吩噻嗪類(lèi)藥物后,有一些患者在日光強(qiáng)烈照射下會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的光毒反應(yīng)。如氯丙嗪遇光會(huì)分解,生成自由基,并進(jìn)一步發(fā)生各種氧化反應(yīng),自由基與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)作用時(shí),發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。故一些患者在服用藥物后,在日光照射下皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹,稱(chēng)為光毒化過(guò)敏反應(yīng)。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后應(yīng)盡量減少戶(hù)外活動(dòng),避免日光照射。
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