2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》考前強化講義(4)

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　　胰島素的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

　　1.胰島素的結(jié)構(gòu)

　　胰島素由A、B兩個肽鏈組成，人胰島素(Human Insulin)A鏈有l(wèi)l種21個氨基酸，B鏈有l(wèi)6種30個氨基酸，合計由l7種51個氨基酸組成。

　　2.胰島素的穩(wěn)定性

　　胰島素有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì),兩性，等電點在pH 5.35～5.45，易被強酸、強堿破壞，熱不穩(wěn)定。在微酸眭(pH 2.5～3.5)環(huán)境中穩(wěn)定，注射用的是偏酸水溶液。注射液在室溫下保存不易發(fā)生降解，但冷凍下會有一定程度的變性，故冷凍后的胰島素注射液不可使用。未開瓶的胰島素應(yīng)在2～8℃條件下冷藏保存。

　　胰島素類代表藥物

　　胰島素是治療糖尿病的有效藥物。臨床常用的胰島素品種繁多，分類方法不一，可按來源、制備工藝、作用時間、制劑類型等分類。根據(jù)作用時間長短可將胰島素分為：超短效胰島素(門冬胰島素、賴脯胰島素)、短效胰島素、中效胰島素(低精蛋白鋅胰島素)、長效胰島素(精蛋白鋅胰島素)、超長效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素)和雙時相胰島素(預(yù)混胰島素)等。

　　磺酰脲類胰島素分泌促進劑

　　1.磺酰脲類的結(jié)構(gòu)與作用特點

　　磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)上及脲基末端帶有不同的取代基。這些取代基導(dǎo)致藥物的作用強度及持續(xù)時間存在差別，因此治療范圍、適應(yīng)人群和服藥次數(shù)、劑量都不盡相同。本類藥物不能用于1型糖尿病患者。

　　2.磺酰脲類代謝特點

　　磺酰脲類藥物的代謝主要發(fā)生在肝臟，代謝產(chǎn)物大都經(jīng)腎臟排泄。

　　第一代磺酰脲類的主要代謝方式是苯環(huán)上磺�；鶎ξ蝗〈难趸�

　　大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)上磺�；膶ξ灰肓溯^大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥物的體內(nèi)代謝方式與第一代有很大不同，其主要方式是脂環(huán)的氧化、羥基化而失活。其次，苯環(huán)上特定取代基還會發(fā)生特有的代謝反應(yīng)。

　　3.磺酰脲類的理化性質(zhì)

　　磺酰脲類具有弱酸性，其酸性來自與磺�；噙B的脲氮原子上氫質(zhì)子的解離，pKa≈5�？扇苡跉溲趸c溶液，因此可采用酸堿滴定法進行含量測定。

　　磺酰脲結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出磺酰胺沉淀。此性質(zhì)可被用于此類藥物的鑒定。

　　磺酰脲類易從胃腸道吸收進入血液。與其他弱酸性藥物一樣，磺酰脲類蛋白結(jié)合力較強，可與其他弱酸性藥物競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，互相導(dǎo)致游離藥物濃度提高。因此在聯(lián)合用藥時要注意藥物間的這種相互作用。

　　4.磺酰脲拳代轟藥物

　　格列本脲(Glibenclamide)為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，無味。略溶于三氯甲烷，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水或乙醚。格列本脲的降糖作用相當(dāng)于同等劑量甲苯磺丁脲的200倍，屬于強效降糖藥，可持續(xù)作用16～24h，用于中、重度2型糖尿病患者。格列本脲的代謝以脲基上環(huán)己烷的氧化、羥基化為主，主要代謝產(chǎn)物是仍具有15%活性的反式4-羥基格列本脲和順式3-羥基格列本脲。代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄。由于其代謝產(chǎn)物仍有生物活性，腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用。因易發(fā)低血糖，應(yīng)從小劑量用起。

　　非磺酰脲類胰島素分泌促進劑

　　1.非磺酰脲類的作用特點

　　該類藥物與磺酰脲類的作用機制有相同之處，均是通過與胰島β細胞膜上的特異受體結(jié)合，促進膜上ATP敏感性K+通道(K+-ATP)關(guān)閉，抑制β細胞K+外流，使β細胞膜去極化，從而開放電壓依賴性鈣通道，使細胞外Ca2+進入細胞內(nèi)，促使含有胰島素的囊泡與細胞膜融合，通過胞吐作用向膜外釋放胰島素。但是非磺酰脲類又有著區(qū)別于傳統(tǒng)胰島素促分泌劑的重要特點，對K+- ATP通道具有“快開”和“快閉”作用，較其他口服降糖藥起效迅速，作用時間短，使胰島素的分泌達到模擬人體生理模式——餐時胰島素迅速升高，餐后及時回落到基礎(chǔ)分泌狀態(tài)，夜間低血糖少的要求，避免了促胰島素分泌的持續(xù)刺激而減輕β細胞的負荷。此類藥物因其對餐時、餐后血糖這種顯著的控制作用，被稱為“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。

　　2.非磺酰脲類代表藥物

　　瑞格列奈(Repaglinide)是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，S-(+)一異構(gòu)體的活性是R-(-)-異構(gòu)體的100倍，臨床上使用其S-(+)-異構(gòu)體。構(gòu)象分析發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈的優(yōu)勢構(gòu)象與格列本脲及格列美脲一樣，都呈u型，其中疏水性支鏈處于 u型的頂部，u型的底部是酰胺鍵，而無活性的類似物則呈現(xiàn)不同構(gòu)象。該藥無論空腹或進食時服藥均吸收良好，30～60min后達血漿峰值，并在肝內(nèi)快速代謝為非活性物，大部分隨膽汁排泄。該藥作為餐時血糖調(diào)節(jié)劑，在餐前l(fā)5min服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收，起效快，作用時間短。臨床上主要用于2型糖尿病、老年糖尿病患者，并適用于糖尿病腎病者。本品與二甲雙胍合用有協(xié)同降血糖作用。

　　那格列奈(Nateglinide)為D-苯丙氨酸衍生物，其降糖作用是其前體D一苯丙氨酸的50倍。由于其基本結(jié)構(gòu)為氨基酸，決定了該藥的毒性很低，降糖作用良好。那格列奈為手性藥物，其R-(-)一異構(gòu)體活性高出S-(+)-異構(gòu)體l00倍。那格列奈體內(nèi)代謝至少產(chǎn)生8種代謝產(chǎn)物，均為異丙基氧化形成，其中只有～種有微弱活性，其余均無活性。該藥對B細胞的作用更迅速，持續(xù)時間更短，對周圍葡萄糖濃度更為敏感，副作用小。其口服后20rain起效，生物利用度為73%，白蛋白的結(jié)合率為98%，消除半衰期為l.5h。

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