2016執(zhí)業(yè)藥師《藥學知識一》藥物化學復習資料(24)

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　　抗腫瘤藥之亞硝基脲類

　　將β-氯乙基與亞硝基脲相連，即得亞硝基脲類抗腫瘤藥物。由于N-亞硝基的存在，使得與亞硝基的氮原子與相鄰碳之間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解，生成親核試劑與DNA發(fā)生烷基化，達到治療的作用。在亞硝基脲類藥物的上述作用機制中，亞硝基所表現(xiàn)的化學性質(zhì)，也決定了其化學的穩(wěn)定性。亞硝基脲藥物在酸性和堿性溶液中相當不穩(wěn)定，分解時可放出氮氣和二氧化碳。

　　卡奠司汀(Carmustine)具有β-氯乙基亞硝基脲的結構單元，由于結構中的β-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液中，因此，適用于腦瘤、轉移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及惡性淋巴瘤等治療，且與其他抗腫瘤藥物合用時可增強療效。但有遲發(fā)性和累積性骨髓抑制的副作用。

　　亞硝基脲藥物在酸l生和堿性溶液中相當不穩(wěn)定，分解時可放出氮氣和二氧化碳。靜脈注射卡莫司汀后迅速分解�；瘜W半衰期5rain，生物半衰期 15～30min.卡莫司汀可通過血腦屏障，由肝臟代謝，代謝物可在血漿中停留數(shù)日，造成延遲骨髓毒性，可能有肝腸循環(huán)。96h有60%～70%由腎排出(其中原型不到1%)，1%由糞排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。

　　司莫司汀(Semustine)若以甲環(huán)己基取代環(huán)己基得到，其抗腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性較低，臨床用于腦瘤、肺癌和胃腸道腫瘤。

　　司莫司汀口服吸收迅速，在胃中迅速分解進入血液，并分解為氯乙基及4一甲基環(huán)已基兩部分，用藥后10min，血漿中即可出現(xiàn)此兩種物質(zhì)，1～3h環(huán)己基部分達最大值，6h氯乙基部分達最高峰值。司莫司汀分子量小，脂溶性大，易透過血腦屏障，腦脊液的藥物水平為血漿的15%～30%.本品體內(nèi)分布以肝、胃、腸、肺、腎中濃度最大，60%的藥物在48h后以代謝產(chǎn)物的形式從尿中排出，此外亦經(jīng)膽汁、糞便及呼氣時隨C0：排出。

　　磷酸二酯酶抑制劑介紹

　　茶堿及其衍生物能松弛支氣管平滑肌，用于平喘。作用機制并未完全闡明。體外實驗表明，茶堿和其他黃嘌呤衍生物一樣，抑制磷酸二酯酶的活性，使細胞中的cAMP增加，但這一作用并不能解釋其平喘的機制。可能還與茶堿能抑制內(nèi)源性的腺苷以及刺激體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性腎上腺素有關。

　　茶堿曾作為抗哮喘的一線藥。因茶堿的作用廣泛，不良反應較多。在一些療效確切、不良反應少的新藥出現(xiàn)后，多半用作二線藥。由于茶堿的價格便宜，在發(fā)展中國家仍得到廣泛的應用。

　　茶堿(Theophylline)為白色結晶性粉末，無臭，味苦。本品在乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶;在氫氧化鉀溶液或氨溶液中易溶。茶堿的pKa(HA)8.6，pKa(HB+)3.5.

　　茶堿與咖啡因的作用類似，主要是抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，進而減少cAMP的分解，增加cAMP的含量。但其用途不相同，咖啡因主要用于中樞興奮，而茶堿用于控制哮喘。茶堿用于控制哮喘的作用機制十分復雜。

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