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第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)
考什么?
1.藥物的體內(nèi)過(guò)程 |
(1)藥物的吸收及其影響因素 |
2.藥動(dòng)學(xué)參數(shù) |
血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期、生物利用度、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度及其臨床意義 |
第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程
藥物吸收、分布和排泄僅是藥物在體內(nèi)位置的遷移——藥物轉(zhuǎn)運(yùn);
藥物代謝是藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化——藥物轉(zhuǎn)化,其產(chǎn)物稱(chēng)為代謝產(chǎn)物。
代謝和排泄是藥物在體內(nèi)不斷消失的過(guò)程——藥物消除。
1.藥物吸收及影響的因素
(1)吸收——藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程——除靜脈給藥外,其它途徑均存在吸收過(guò)程。
血管外給藥途徑——消化道給藥、注射給藥、呼吸道給藥和皮膚黏膜給藥。
1)消化道吸收:
①口腔吸收——迅速,起效快,無(wú)首過(guò)消除。如:硝酸甘油舌下含片——心絞痛急性發(fā)作。
②胃吸收。
③小腸吸收——主要部位。
、苤蹦c吸收:非清醒狀態(tài),或嘔吐,尤其兒童不宜口服時(shí)可考慮直腸給藥。
【補(bǔ)充】為什么小腸是藥物吸收的主要部位?TANG
吸收面積大(小腸長(zhǎng)5~7米,面積有120平方);
小腸血流豐富;
pH(4.8-8.2)適當(dāng),既適合酸性、又適合堿性藥物的吸收。
2)注射部位的吸收:
、 肌內(nèi)注射:吸收速率取決于注射部位的血流量。
、 皮下注射:吸收緩慢,較為恒定,可維持穩(wěn)定的藥效。僅適用于對(duì)組織沒(méi)有刺激的藥物。
、 其他注射給藥:包括動(dòng)脈注射和鞘內(nèi)注射(將藥物注射到脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔,如進(jìn)行脊髓麻醉)。
3)肺部吸收:揮發(fā)性或氣體性藥物通過(guò)肺上皮細(xì)胞或氣管黏膜吸收。
4)經(jīng)皮吸收:局部給藥,吸收的速率和程度取決于用藥的面積、藥物的脂溶性及皮膚受損情況。
(2)影響吸收的因素
1)藥物的理化性質(zhì)
2)藥物的劑型
3)首過(guò)(關(guān))消除
4)吸收環(huán)境
1>藥物的理化性質(zhì):弱酸性藥物在胃中易吸收,弱堿性藥物在小腸中吸收。
規(guī)律:酸酸堿堿促吸收,酸堿堿酸促排泄(TANG)。
【解釋】酸性藥在酸性環(huán)境中易吸收,堿性藥物在堿性環(huán)境中易吸收;而酸性藥物在堿性環(huán)境易排泄,堿性藥物在酸性環(huán)境中易排泄。
2>藥物的劑型:
如:同為注射劑,水溶液吸收迅速,而混懸劑、油劑和植入片吸收慢,作用持久。
3>首過(guò)(關(guān))消除——重要考點(diǎn)!
某些口服藥物在通過(guò)胃腸黏膜及肝臟時(shí),部分被代謝失活,進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少,療效降低的現(xiàn)象。
具有明顯首過(guò)消除的藥物——硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪、丙米嗪。
首過(guò)消除意義【重要!】:
口服制劑具有明顯的首過(guò)消除——首過(guò)消除特別明顯的藥物不宜采取口服給藥。
注射給藥、舌下給藥、吸入給藥等可避免。
直腸給藥不能完全消除首過(guò)消除。
4)吸收環(huán)境
涉及胃腸內(nèi)容物、胃腸液酸堿度、胃腸蠕動(dòng)和排空、血流量。
食物延緩——利福平、異煙肼、四環(huán)素的吸收;
脂肪性食物增加——灰黃霉素的吸收。
2.藥物分布及其影響因素
(1)概念:藥物進(jìn)入血液后,隨血液運(yùn)至機(jī)體各組織的過(guò)程。
規(guī)律:
、偈紫确植加谀X、心、肝、腎等血流量相對(duì)較大的器官組織,然后再分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流量相對(duì)較小的組織。
、谶x擇性:碘——甲狀腺組織,鏈霉素——細(xì)胞外液,灰黃霉素——脂肪、皮膚和毛發(fā)。
(2)影響因素
① 藥物與血漿蛋白結(jié)合
藥物與血漿蛋白結(jié)合選擇性差,當(dāng)理化性質(zhì)相近的藥物聯(lián)合用藥時(shí),將出現(xiàn)與【蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)】現(xiàn)象。
即使兩藥都在正常治療量,也可使其中的一種藥物游離濃度升高。
如:服用雙香豆素后,再服用保泰松,可使血中雙香豆素游離濃度成倍增加,抗凝作用增強(qiáng)——滲血,甚至出血不止。
、 機(jī)體特殊屏障
1)血腦屏障
是保護(hù)大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能進(jìn)入腦組織。
2)胎盤(pán)屏障
概念:由胎盤(pán)將母體血液與胎兒血液隔開(kāi)的屏障。
特點(diǎn):通透性與一般生物膜無(wú)明顯的差別,幾乎所有藥物均可通過(guò),無(wú)屏障作用----形同虛設(shè)!TANG
意義:凡對(duì)胎兒有影響的藥物,孕婦應(yīng)禁用或慎用。
3)血眼屏障:是血液與視網(wǎng)膜,血液與房水,血液與玻璃體屏障的總稱(chēng)。脂溶性藥物及分子量小于100的水溶性藥物易于通過(guò)。
一般全身給藥,在眼內(nèi)難以達(dá)到有效濃度,往往采用局部滴眼和眼周給藥。
3.藥物的代謝(生物轉(zhuǎn)化)——藥物進(jìn)入機(jī)體后,發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。
主要器官——肝臟(為什么?——肝臟藥酶種類(lèi)最多,含量豐富;往往將肝藥酶看成藥酶的代稱(chēng))
其次:腎臟、腸、肺和腦。
(1)代謝過(guò)程(氧化、還原、水解、結(jié)合)
藥物代謝過(guò)程分為2個(gè)時(shí)相:
I相:包括氧化、還原、水解,使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán),如羥基、羧基等。
、蛳啵簽榻Y(jié)合反應(yīng),將藥物分子結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的葡萄糖醛酸等結(jié)合,生成極性大、易溶于水的結(jié)合物排出體外。
(2)代謝酶系——肝藥酶:肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系。
酶誘導(dǎo)劑
酶抑制劑
、 酶誘導(dǎo)劑:能使酶活性增強(qiáng)的藥物。
如:苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素和地塞米松——誘導(dǎo)P450酶的活性,加速自身或其他藥物的代謝——藥物效應(yīng)減弱。
【口訣TANG】灰黃土地誘惑大,兩本就能取一利。
、 酶抑制劑:能使酶活性減弱的藥物。
如:酮康唑、氯霉素、吩噻嗪類(lèi)、別嘌醇、西咪替丁——抑制P450酶的活性,降低其他藥物的代謝——藥物效應(yīng)增強(qiáng)。
【口訣TANG】酮氯吩別多可惜,情緒難免受抑制。
注意:
藥酶誘導(dǎo)劑——藥物效應(yīng)減弱!
藥酶抑制劑——藥物效應(yīng)增強(qiáng)!
4.藥物排泄途徑及影響因素
(1)排泄途徑
1)主要:腎臟;
2)次要:膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺、皮膚。
1)腎臟排泄——主要。
堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化,或酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化,加速排泄——藥物中毒常用的解毒方法。
酸酸堿堿促吸收,酸堿堿酸促排泄(TANG)。
2)膽汁排泄:有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中,到小腸中被水解,其游離藥物可經(jīng)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收,經(jīng)門(mén)靜脈重新進(jìn)人體循環(huán)——肝腸循環(huán)——重要!
意義:肝腸循環(huán)使藥物排泄減慢,維持時(shí)間延長(zhǎng)。
存在肝腸循環(huán)的藥物——洋地黃毒苷、嗎啡、地西泮、炔雌醇——血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)。
3)腸道排泄——也是主要排泄途徑。
藥物經(jīng)腸道排泄后,應(yīng)用不被吸收或不被消化的物質(zhì),通過(guò)其在腸道中吸附藥物,加速藥物排出體外,在臨床上,是一項(xiàng)有效的解毒措施。
例如:口服活性炭——加速地高辛排泄。
4)其他途徑——唾液、乳汁(嗎啡、丙硫氧嘧啶)、淚液、汗液。
代謝滅活,進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少
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