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第五章 抗微生物藥概論
概述
分為兩部分：
1.抗菌藥(總論+各論，先各論后總論)
2.抗真菌、病毒、結(jié)核、寄生蟲、腫瘤藥(難!)
概論1.常用術(shù)語抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)和抗菌后效應(yīng)
2.抗菌作用機(jī)制(1)抑制細(xì)胞壁合成
(2)影響細(xì)胞膜功能
(3)抑制蛋白質(zhì)合成
(4)干擾核酸代謝
3.細(xì)菌的耐藥性耐藥性種類及產(chǎn)生機(jī)制
4.抗微生物藥的合理應(yīng)用(1)明確病因，針對(duì)性用藥
(2)根據(jù)PK/PD原理指導(dǎo)臨床用藥
(3)根據(jù)患者生理病理情況合理用藥
(4)嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用
(5)防止和杜絕抗菌藥濫用
(6)防止聯(lián)合用藥的濫用
一、抗微生物藥常用術(shù)語
1.抗菌譜：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的范圍。
�、僬V抗菌藥(窄譜)：僅作用于單個(gè)菌種或某些菌屬。如異煙肼——僅對(duì)結(jié)核桿菌有效(專情)。
②廣譜抗菌藥(廣譜)：抗菌譜廣泛。如第三代及第四代氟喹諾酮類藥。
2.抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。
最低抑菌濃度(MIC)：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度;
最低殺菌濃度(MBC)：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌(即殺死99.9%受試微生物)的最低濃度。
3.化療指數(shù)：
半數(shù)致死量(LD50)/半數(shù)有效量(ED50)。
Q：越大越安全?還是越小越安全?
A：
越大——療效越好，毒性越小;
但并非絕對(duì)。如青霉素——化療指數(shù)高，但可致過敏性休克。
4.抗菌后效應(yīng)(PAE)：
當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一定時(shí)間后，藥物濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或藥物全部排出以后，仍然對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖繼續(xù)有抑制作用。
PAE時(shí)間越長(zhǎng)，抗菌活性越強(qiáng)。
二、抗微生物藥的主要作用機(jī)制
(二)影響細(xì)胞膜功能
多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B。
與真菌細(xì)胞膜上的重麥角固醇相結(jié)合，干擾細(xì)胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。
(三)抑制蛋白質(zhì)合成
包括：起始、肽鏈延長(zhǎng)和終止3個(gè)階段。
1.起始階段：
①30S啟動(dòng)復(fù)合物形成(mRNA+30S亞基);
�、�70S起動(dòng)前復(fù)合體的形成(30S亞基+50S亞基);
③70S起動(dòng)復(fù)合體的形成(由大小亞基、mRNA、tRNA組成)，形成合成蛋白質(zhì)的場(chǎng)所--核蛋白體(rRNA)。
【抗菌藥物作用點(diǎn)】
氨基糖苷類——阻止30s亞基和70s始動(dòng)復(fù)合物的形成。
2.肽鏈延長(zhǎng)階段：
�、龠M(jìn)位：tRNA進(jìn)入核蛋白體的受位(A位);
�、诔呻模涸谵D(zhuǎn)肽酶的催化下，將給位(P位)上的tRNA所攜帶氨基酸轉(zhuǎn)移到A位上，縮合形成肽鍵。
�、垡莆唬汉说鞍左w向mRNA滑動(dòng)，同時(shí)使肽�；鵷RNA從A位移到P位。
【抗菌藥物作用點(diǎn)】
1.四環(huán)素類——與30s亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA與其A位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌;
2.氯霉素、克林霉素——抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶;
3.大環(huán)內(nèi)酯類——抑制移位酶，阻止肽鏈的延長(zhǎng)。
【前后聯(lián)系】口訣：30而立四環(huán)素，紅氯林中50載。
3.終止階段：
當(dāng)mRNA上終止密碼出現(xiàn)后，多肽鏈合成停止，肽鏈從肽酰-tRNA中釋出，mRNA、核蛋白體等分離。
【抗菌藥物作用點(diǎn)】
氨基糖苷類——阻止終止因子與A位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體釋放出來，使核糖體循環(huán)受阻。
終止階段：
(四)干擾核酸代謝
1.喹諾酮類：抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄;
2.利福平：抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA聚合酶，阻礙mRNA的合成。
3.乙胺丁醇：與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。
4.磺胺類藥------抑制二氫葉酸合成酶。
甲氧芐啶/乙胺嘧啶---抑制二氫葉酸還原酶。
5.齊多夫定、阿昔洛韋、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。
三、細(xì)菌的耐藥性
微生物通過改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物藥物的侵害，從而使微生物對(duì)抗微生物藥物的敏感性降低甚至消失。
(一)耐藥性的種類
1.天然耐藥性：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素耐藥;銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林耐藥;
2.獲得性耐藥性：當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被抗菌藥物抑制或殺滅。如：金葡菌通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥(+克拉維酸!)。
(二)耐藥性產(chǎn)生機(jī)制
1.產(chǎn)生滅活酶
�、偎饷�，如肽酶，金葡菌對(duì)青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。
【前后聯(lián)系】β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑奧格門汀(克拉維酸鉀+阿莫西林)。
②鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。
對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶。
【前后聯(lián)系】對(duì)鈍化酶穩(wěn)定的氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星。
2.改變靶部位
抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的原始作用靶點(diǎn)，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細(xì)菌即可產(chǎn)生耐藥性。
比如：PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBPs——耐藥。
3.增加代謝拮抗物
磺胺藥與金葡菌接觸后——后者可使對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的產(chǎn)量增加20-100倍——與磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶時(shí)占優(yōu)勢(shì)——金葡菌產(chǎn)生抗藥性。
4.改變通透性
如銅綠假單胞菌——對(duì)青霉素等有天然屏障作用。
胞壁外膜小孔很少，藥物不易進(jìn)入，因此對(duì)大部分青霉素和頭孢菌素耐藥。
5.加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)
大腸埃希菌、金葡菌、銅綠假單胞菌等均有主動(dòng)外排系統(tǒng)。
經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥——四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類。
6.其他
(1)對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌——由于拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)構(gòu)改變所致。
(2)對(duì)利福霉素類藥物產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等的耐藥——降低了RNA聚合酶的親和力。
(3)耐紅霉素的大腸桿菌——存在紅霉素酯酶，能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。
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