2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：擬多巴胺類藥

　　左旋多巴

　　左旋多巴(levodopa)又稱L-多巴(L-dopa)，為酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。

　　【體內(nèi)過(guò)程】口服左旋多巴后，通過(guò)芳香族氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從小腸迅速吸收，約0.5～2小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值，血漿t1/2為1～3小時(shí)。其吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩(同服膽堿受體阻斷藥)、胃液酸度高或小腸中有其他氨基酸與之競(jìng)爭(zhēng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(如高蛋白飲食)等，均可降低其生物利用度。吸收后，首次通過(guò)肝時(shí)大部分即被脫羧，轉(zhuǎn)變成多巴胺。也有相當(dāng)部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透過(guò)血腦屏障，因此進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%。在外周組織中形成大量多巴胺是造成不良反應(yīng)的原因。若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴)可減少不良反應(yīng)。小部分左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏��?melannin);另有一部分左旋多巴經(jīng)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)而甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲氧基多巴;以上代謝物均由腎迅速排泄。這種代謝過(guò)程消耗較多的COMT，而COMT反應(yīng)中甲基主要來(lái)自食物中的蛋氨酸，故長(zhǎng)期服用左旋多巴可導(dǎo)致蛋氨酸缺乏。

　　【藥理作用及應(yīng)用】

　　1.抗帕金森病左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足，因而具有抗帕金森病的療效。研究表明，曾用過(guò)大量左旋多巴治療的患者，死后紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高5～8倍;而且腦內(nèi)多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。說(shuō)明患者黑質(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲(chǔ)存多巴胺的能力。其紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?/P>

　　用左旋多巴治療后，約75%的患者獲得較好療效。治療初期療效更顯。左旋多巴的作用特點(diǎn)是：①對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者療效差;②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差，如長(zhǎng)期用藥及較大劑量對(duì)后者仍可見(jiàn)效;③作用較慢，常需用藥2～3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1～6個(gè)月以上才獲得最大療效，但作用持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增。

　　左旋多巴對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效。但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無(wú)效，因這些藥有阻斷中樞多巴胺受體的作用。

　　2.治療肝昏迷肝昏迷發(fā)病學(xué)說(shuō)中的偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺(鱆胺)，它們?nèi)〈�了正常遞質(zhì)——去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。用左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。使正常神經(jīng)活動(dòng)得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的。

　　【不良反應(yīng)】左旋多巴的不良反應(yīng)較多，因其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪��?/P>

　　1.胃腸道反應(yīng) 治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲堿退等。用量過(guò)大或加量過(guò)快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔。

　　2.心血管反應(yīng) 治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過(guò)速或心律失常。

　　3.不自主異常運(yùn)動(dòng)為長(zhǎng)期用藥所引起的不隨意運(yùn)動(dòng)，多見(jiàn)于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等。也可累及肢體或軀體肌群，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或過(guò)度呼吸。另外還可出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”(on –off phenomenon)，患者突然多動(dòng)不安(開(kāi))，而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能(關(guān))，嚴(yán)重妨礙病人的正�；顒�(dòng)。療程延長(zhǎng)，發(fā)生率也相應(yīng)增加。此時(shí)宜適當(dāng)減少左旋多巴的用量。

　　4.精神障礙出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄想、抑郁等。需減量或停藥。此反應(yīng)可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關(guān)。

　　【藥物相互作用】

　　1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。

　　2.抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。

　　卡比多巴

　　α-甲基多巴肼(α-methyldopahydrazine)有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴(carbidopa)是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，由于不易通過(guò)血腦屏障，故與左旋多巴合用時(shí)，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，同時(shí)提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要輔助藥�？ū榷喟蛦为�(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼(benserazide)與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴(madopar)，應(yīng)用于臨床。

　　金剛烷胺

　　金剛烷胺(amantadine)原是抗病毒藥(見(jiàn)第四十三章)，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。其抗帕金森病的機(jī)制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺;并能抑制多巴胺的再攝取;且有直接激動(dòng)多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。長(zhǎng)期用藥后，常見(jiàn)下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，可能是由兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮所致。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過(guò)300mg，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。

　　溴隱亭

　　溴隱亭(bromocriptine)是一種半合成的麥角生物堿�？诜�大劑量對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似。小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，因此可減少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放。用于回乳、治療催乳素分泌過(guò)多癥和肢端肥大癥等。