2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點：擬多巴胺類藥

　　左旋多巴

　　左旋多巴(levodopa)又稱L-多巴(L-dopa)，為酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。

　　【體內(nèi)過程】口服左旋多巴后，通過芳香族氨基酸的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從小腸迅速吸收，約0.5～2小時，血藥濃度達峰值，血漿t1/2為1～3小時。其吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩(同服膽堿受體阻斷藥)、胃液酸度高或小腸中有其他氨基酸與之競爭主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(如高蛋白飲食)等，均可降低其生物利用度。吸收后，首次通過肝時大部分即被脫羧，轉(zhuǎn)變成多巴胺。也有相當部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透過血腦屏障，因此進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%。在外周組織中形成大量多巴胺是造成不良反應(yīng)的原因。若同時服用外周脫羧酶抑制劑(卡比多巴)可減少不良反應(yīng)。小部分左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏��?melannin);另有一部分左旋多巴經(jīng)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)而甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲氧基多巴;以上代謝物均由腎迅速排泄。這種代謝過程消耗較多的COMT，而COMT反應(yīng)中甲基主要來自食物中的蛋氨酸，故長期服用左旋多巴可導(dǎo)致蛋氨酸缺乏。

　　【藥理作用及應(yīng)用】

　　1.抗帕金森病左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�，補充紋狀體中多巴胺的不足，因而具有抗帕金森病的療效。研究表明，曾用過大量左旋多巴治療的患者，死后紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高5～8倍;而且腦內(nèi)多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。說明患者黑質(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲存多巴胺的能力。其紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?/P>

　　用左旋多巴治療后，約75%的患者獲得較好療效。治療初期療效更顯。左旋多巴的作用特點是：①對輕癥及較年輕患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者療效差;②對肌肉僵直及運動困難療效較好，而對肌肉震顫癥狀療效差，如長期用藥及較大劑量對后者仍可見效;③作用較慢，常需用藥2～3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1～6個月以上才獲得最大療效，但作用持久，且隨用藥時間延長而遞增。

　　左旋多巴對其他原因引起的帕金森綜合征也有效。但對吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無效，因這些藥有阻斷中樞多巴胺受體的作用。

　　2.治療肝昏迷肝昏迷發(fā)病學(xué)說中的偽遞質(zhì)學(xué)說認為，正常機體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺(鱆胺)，它們?nèi)〈�了正常遞質(zhì)——去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。用左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。使正常神經(jīng)活動得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時性的。

　　【不良反應(yīng)】左旋多巴的不良反應(yīng)較多，因其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪��?/P>

　　1.胃腸道反應(yīng) 治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲堿退等。用量過大或加量過快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。

　　2.心血管反應(yīng) 治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。多巴胺對β受體有激動作用，可引起心動過速或心律失常。

　　3.不自主異常運動為長期用藥所引起的不隨意運動，多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等。也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。另外還可出現(xiàn)“開-關(guān)現(xiàn)象”(on –off phenomenon)，患者突然多動不安(開)，而后又出現(xiàn)全身性或肌強直性運動不能(關(guān))，嚴重妨礙病人的正�；顒�。療程延長，發(fā)生率也相應(yīng)增加。此時宜適當減少左旋多巴的用量。

　　4.精神障礙出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。需減量或停藥。此反應(yīng)可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關(guān)。

　　【藥物相互作用】

　　1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。

　　2.抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。

　　卡比多巴

　　α-甲基多巴肼(α-methyldopahydrazine)有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴(carbidopa)是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，由于不易通過血腦屏障，故與左旋多巴合用時，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，同時提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要輔助藥�？ū榷喟蛦为殤�(yīng)用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼(benserazide)與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴(madopar)，應(yīng)用于臨床。

　　金剛烷胺

　　金剛烷胺(amantadine)原是抗病毒藥(見第四十三章)，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。其抗帕金森病的機制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺;并能抑制多巴胺的再攝取;且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。長期用藥后，常見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，可能是由兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮所致。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運動失調(diào)等。

　　溴隱亭

　　溴隱亭(bromocriptine)是一種半合成的麥角生物堿。口服大劑量對黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體有較強的激動作用，其療效與左旋多巴相似。小劑量激動結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，因此可減少催乳素和生長激素的釋放。用于回乳、治療催乳素分泌過多癥和肢端肥大癥等。