第七章 大環(huán)內酯類、林可霉素類及多肽類抗生素
本章要點
1.大環(huán)內酯類共性。
2.掌握紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素作用特點及應用。
3.掌握克拉霉素抗菌作用及機制,應用及不良反應。
一、大環(huán)內酯類抗生素
第一代:
14元環(huán)的大環(huán)內酯類抗生素:紅霉素,廣泛應用于呼吸道、皮膚、軟組織等感染,β-內酰胺類抗生素過敏患者的替代藥物;抗菌譜相對較窄,易產生耐藥性,生物利用度較低,應用劑量較大,不良反應多見,限制了其在臨床的應用。
l6元環(huán)大環(huán)內酯類:20世紀70年代,吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素,雖對紅霉素耐藥菌作用有所改進,但肝毒性依舊明顯,與茶堿合用可減少其代謝,易出現(xiàn)中毒反應;還可使性激素或β-內酰胺類抗生素療效降低。
第二代:
20世紀90年代后,克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等,具有紅霉素相同的作用特點,而且增強了抗菌活性,擴大了抗菌譜,口服易吸收,對酸穩(wěn)定,t l/2延長,不良反應減少,同時還具有良好的PAE,現(xiàn)已成治療呼吸道感染的主要藥物。
大環(huán)內酯類間仍存在交叉耐藥性,對紅霉素耐藥,對克拉霉索、阿奇霉素耐藥。
第三代:
酮基內酯類抗生素:在紅霉素第3位碳上引入酮基后,得到l4元環(huán)大環(huán)內酯類衍生物,如泰利霉素。治療耐紅霉素類的肺炎鏈球菌引起的感染,克服了與紅霉素交叉耐藥問題。
還具有抗幽門螺桿菌、非特異性抗炎、抗過敏、免疫調節(jié)等作用,在許多非感染疾病治療中發(fā)揮作用。
一、大環(huán)內酯類抗生素共性
【體內過程】
吸收:紅霉素:不耐酸,可被胃酸分解,口服吸收差。
第二代新大環(huán)內酯類:不易為胃酸破壞,生物利用度提高,如克拉霉素、阿奇霉素。
食物干擾紅霉素、阿奇霉素吸收,但克拉霉素吸收增加。
第三代大環(huán)內酯類:泰利霉素,對酸穩(wěn)定,口服生物利用度達57%。
分布:
廣泛,除腦脊液外的各種體液和組織中,炎癥可促進紅霉素的組織滲透。
紅霉素:能進入前列腺,可聚集在巨噬細胞和肝臟。
阿奇霉素:主要集中在中性粒細胞、巨噬細胞、肺、膽汁和前列腺等。
泰利霉素:上、下呼吸道組織內有較高的濃度。
消除:
第二代半衰期延長。tl/210~14h。
克拉霉素,被氧化成仍具有抗菌活性的14-羥基-克拉霉素,經(jīng)腎排泄。
紅霉素和阿奇霉素,在膽汁中以活性形式聚集和分泌,經(jīng)肝腸循環(huán),部分被重吸收。
泰利霉素,大部分在肝臟代謝,尿中排泄約l5%。
【抗菌作用及機制】
【抗菌作用】
抗菌譜較窄:
大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧球菌、部分革蘭陰性菌(包括奈瑟菌、嗜血桿菌)有強大抗菌作用。
嗜肺軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具良好抗菌作用。
對產β-內酰胺酶的葡萄球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)也有一定的抗菌活性。
泰利霉素,對一、二代耐藥菌,尤其肺炎鏈球菌有很強的作用。
抑菌劑,高濃度時為殺菌劑。
【機制】
能不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基上,通過阻斷轉肽作用及mRNA位移,選擇性抑制蛋白質合成。
【耐藥性】
有不完全的交叉耐藥。
機制:
①進入菌體量減少、外排增加:革蘭陰性菌可增強脂多糖外膜屏障作用,藥物難以進入菌體;金黃色葡萄球菌外排泵作用增強,藥物排出增加;
、诩毦a生了滅活大環(huán)內酯類的酶,如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶;
、奂毦淖兞撕说鞍左w結合部位,使其結合能力下降。
【臨床應用】
1.軍團菌病:嗜肺軍團菌、麥克達德軍團菌、其他軍團菌,引起的肺炎、社區(qū)獲得性肺炎。
2.鏈球菌感染:化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等,引起的咽炎、猩紅熱、丹毒、急性扁桃體炎、蜂窩組織炎。
3.衣原體、支原體感染:
4.棒狀桿菌感染:根除白喉桿菌感染,改善急慢性白喉帶菌者狀況,但不改變白喉急性感染進程。治療棒狀桿菌敗血癥等。
5.其他:用于對青霉素過敏的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌感染患者。治療隱孢子蟲病、弓形體病。也可用于治療皮膚軟組織感染。
【不良反應】
大環(huán)內酯類毒性較低,一般很少引起嚴重不良反應。
1.胃腸道反應:紅霉素口服、靜注均可引起胃腸道反應。新大環(huán)內酯類發(fā)生率較紅霉素低,亦能耐受。臨床癥狀可見腹痛、腹脹、惡心。
2.肝損害:以膽汁淤積為主,亦可致肝實質損害,可見阻塞性黃疸、轉氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生,發(fā)生率可高達40%,可能是對酯化物高敏反應。其他藥物發(fā)生率較低。肝功能不良者禁用紅霉素。
3.耳毒性:耳聾多見,先為聽力下降,前庭功能受損。劑量高于每日4g,易發(fā)生;用藥兩周時出現(xiàn);老年腎功能不良者發(fā)生多。
4.心臟毒性:特殊不良反應,表現(xiàn)為心電圖復極異常,即Q-T間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉型室性心動過速,可出現(xiàn)昏厥或者猝死。靜脈滴注速度過快時易發(fā)生。
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