2017年執(zhí)業(yè)藥師《臨床藥物治療學(xué)》復(fù)習(xí)筆記(4)

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　　第四章 影響藥物效應(yīng)的因素影響藥物效應(yīng)的因素

　　遺傳藥理學(xué)與個體化藥物治療

　　近年來，隨著臨床藥物治療學(xué)和實驗室檢測技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說明書上的適應(yīng)證和標(biāo)準劑量。即使如此，也只能說是在相對于適應(yīng)證方面是合理的，但對于患者個體就未必合理。

　　雖然某一病癥在不同個體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個體對藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬別。藥物基因組學(xué)作為一個新興領(lǐng)域， Z{整個人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進程的同時，也為臨床合理用藥提供了強有力的科學(xué)依據(jù)。因而，

　　近年來倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請時依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進更有效的新型 “個體化用藥”進程，最終達到視 “每個人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險。

　　1.藥物代謝酶

　　關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進展。藥物代謝酶的基因變異引起表達的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。

　　細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)　為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。

　　例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國人僅為 1%左右。相反，中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國人中間高達58%。卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 nghr /mL，而異喹胍強代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 nghr　/mL。

　　這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因為 CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出

　　一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正常基因純合子>正�；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實奧美拉唑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。

　　硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準劑量的 6-MP，會出現(xiàn)嚴重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準劑量低10～I5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。

　　2.藥物轉(zhuǎn)運蛋白

　　近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積�，F(xiàn)在普遍認為，腫瘤細胞內(nèi) P-糖蛋白的過量表達和骨髓組織的低水平表達是造成患者對化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達相關(guān)，3435CC基因型表達水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個體。雙嘧達謨使3435CC基因個體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個體提高了20%。

　　3.藥物靶標(biāo)和受體

　　涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機體對特定藥物的反應(yīng)性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個體對β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。

　　另一方面，遺傳背景不同的種族對 β 腎上腺素受體阻滯劑或激動劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時在高血壓病人中進行的臨床試驗揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達，導(dǎo)致哮喘病人對某些藥物反應(yīng)的個體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。

　　與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對 ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。

　　上述研究進展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運這種藥物的轉(zhuǎn)運體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時，不同個體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異。

　　相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點基因發(fā)生變異，則不同作用位點基因型個體即使面對同一種藥物血漿濃度，也會發(fā)生作用位點基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體基因的變異，同時又有藥物作用位點基因的變異，其聯(lián)合影響就會引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實現(xiàn)由 “對癥下藥”到“對人下藥”，即給藥方案個體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟的最佳治療效果。

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