2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)知識二》必背知識點（2）

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第二節(jié) 抗癲癇藥(6 類)

　　癲癇是大腦神經(jīng)元高度異常放電導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的短暫的腦功能紊亂。癲癇分為多種類型，常見的有部分性發(fā)作，屬于局限性發(fā)作;失神性發(fā)作(小發(fā)作)、強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)，屬于全身性發(fā)作。

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為巴比妥類、苯二氮䓬類、乙內(nèi)酰脲類、二苯并氮䓬類、γ-氨基丁酸(GABA)類似物和脂肪酸類。

　　1.巴比妥類

　　該類藥的抗癲癇作用機制在于通過增強γ一氨基丁酸 A 型受體活性，抑制谷氨酸興奮性，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸的傳遞代表藥有苯巴比妥。

　　2.苯二氮䓬類

　　主要為 GABA 受體激動劑，也作用于 Na+ 通道�？杉訌娡挥|前抑制。代表藥為地西泮。

　　3.乙內(nèi)酰脲類

　　本類藥物通過減少鈉離子內(nèi)流而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定。代表藥苯妥英鈉。乙內(nèi)酰脲類藥口服吸收較緩慢，絕大部分在小腸內(nèi)吸收，肌內(nèi)注射吸收不完全且不規(guī)律。

　　4.二苯并氮䓬類

　　抗癲癇機制為阻滯電壓依賴性的鈉通道，抑制突觸后神經(jīng)元高頻動作電位的發(fā)放，以及通過阻斷突觸前 Na+ 通道與動作電位發(fā)放，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，達(dá)到抗驚厥作用。代表藥有卡馬西平

　　5.γ-氨基丁酸類似物

　　該類藥為GABA 的類似物或衍生物，是 GABA 氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。代表藥有加巴噴丁、氨己烯酸。

　　6.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

　　本類藥的抗癲癇機制尚未完全闡明，代表藥丙戊酸鈉。

　　(二)典型不良反應(yīng)

　　1.巴比妥類及苯二氮䓬類嗜睡，肌無力及“宿醉現(xiàn)象”

　　2.乙內(nèi)酰脲類(苯妥英鈉)

　　(1)局部刺激：胃腸反應(yīng)，齒齦增生，靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。(2)不良反應(yīng)與血漿藥物濃度密切相關(guān)，血漿濃度超過 20μg/ml 時出現(xiàn)眼球震顫，超過 30μg/ml 時出現(xiàn)共濟失調(diào)，超過 40μg/ml 會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嗜睡、昏迷。

　　3.二苯并氮䓬類(卡馬西平)

　　常見視物模糊、復(fù)視、眼球震顫、頭痛。少見變態(tài)反應(yīng)、史蒂文斯-約翰綜合征或中毒性表皮壞死松解癥、稀釋性低鈉血癥或水中毒(表現(xiàn)為精神紊亂、持續(xù)性頭痛)、紅斑狼瘡樣綜合征(表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛及少見的疲乏或無力)。

　　4.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

　　肝臟中毒，過敏性皮癥。

　　(三)禁忌癥

　　1.巴比妥類及苯二氮䓬類藥禁忌證見本章第一節(jié)。

　　2.對乙內(nèi)酰脲類藥過敏者及阿斯綜合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者禁用乙內(nèi)酰脲類藥。

　　3.對卡馬西平或三環(huán)類抗抑郁藥過敏者，有心臟房室傳導(dǎo)阻滯，血小板、血常規(guī)及血清鐵異常，以及骨髓功能抑制等病史時禁用卡馬西平。

　　4.對丙戊酸鈉過敏者及有明顯肝臟功能損害患者禁用丙戊酸鈉。

　　(四)藥物相互作用

　　1.乙內(nèi)酰脲類

　　(1)與糖皮質(zhì)激素、含雌激素的口服避孕藥、促皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、左旋多巴等合用時，因為苯妥英鈉可誘導(dǎo)肝藥酶，加速上述藥物代謝，降低上述藥物的療效。

　　(2)與香豆素類抗凝血藥合用時，開始可增加抗凝效應(yīng)，但持續(xù)應(yīng)用時則降低。

　　(3)苯巴比妥或撲米酮對苯妥英鈉存在較大影響，應(yīng)定期檢測血漿藥物濃度;與丙戊酸鈉合用時，有血漿蛋白結(jié)合位點競爭關(guān)系，故也需經(jīng)常檢測血漿藥物濃度，并根據(jù)臨床情況調(diào)整苯妥英鈉的劑量。

　　(4)苯妥英鈉與卡馬西平合用，可通過肝藥酶誘導(dǎo)而降低卡馬西平的血漿藥物濃度。

　　2.二苯并氮䓬類

　　(1)卡馬西平與對乙酰氨基酚合用使肝毒性增加，并使乙酰氨基酚療效降低;與香豆素類抗凝血藥合用，抗凝作用減弱，應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間，調(diào)整劑量。

　　(2)卡馬西平與鋰鹽合用可引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。同時鋰鹽可降低卡馬西平的抗利尿作用。

　　(3)卡馬西平與單胺氧化酶抑制劑合用可引起高熱或高血壓危象、嚴(yán)重驚厥甚至死亡，兩藥應(yīng)用至少間隔 14 日。

　　(4)奧卡西平與其他抗癲癇藥合用，影響其他藥物的代謝，通過肝藥酶誘導(dǎo)，使卡馬西平、苯妥英鈉的半衰期縮短至 14h 以下;相反，與丙戊酸鈉合用，抑制丙戊酸鈉代謝，使半衰期延長，因此與丙戊酸鈉合用，劑量應(yīng)減半。

　　3.脂肪酸類(丙戊酸鈉)

　　(1)麻醉藥或中樞抑制劑與丙戊酸鈉合用，中樞抑制作用增強;與氟哌啶醇、洛沙平、馬普替林、單胺氧化酶抑制劑、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用，中樞抑制作用增強，降低驚厥閾和丙戊酸鈉的作用，須及時調(diào)整劑量。

　　(2)與華法林或肝素等抗凝血藥及溶栓藥合用，易引起出血。與阿司匹林或雙嘧達(dá)莫合用，由于減弱血小板凝聚而使出血時間延長。

　　(3)與苯巴比妥合用，使后者代謝減慢，血漿藥物濃度升高，因而增加鎮(zhèn)靜作用導(dǎo)致嗜睡;與撲米酮合用，可使后者的血漿藥物濃度升高，必要時需減量;與苯妥英鈉合用，因血漿蛋白結(jié)合位點競爭，可使兩者血漿藥物濃度發(fā)生改變，需定期監(jiān)測血漿藥物濃度并視臨床情況調(diào)整劑量;與卡馬西平合用，由于后者對肝藥酶的誘導(dǎo)而使兩者血漿濃度降低，需監(jiān)測血漿藥物濃度并合理調(diào)整劑量。

　　二、用藥監(jiān)護

　　主要依據(jù)癲癇發(fā)作的類型選擇用藥(重要考點)

　　(1)部分性發(fā)作：首選卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、丙戊酸鈉或托吡酯。

　　(2)全面性發(fā)作：強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)：首選卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉或托吡酯。

　　(3)失神性發(fā)作(小發(fā)作)：典型失神發(fā)作乙琥胺和丙戊酸鈉是首選藥，替代方案包括氯硝西泮和拉莫三嗪。

　　(4)強直肌陣攣發(fā)作：丙戊酸鈉是首選藥;非典型失神，失張力和強直發(fā)作：通常出現(xiàn)于兒童。丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氯硝西泮是首選藥。

　　三、主要藥品

　　卡馬西平

　　【適應(yīng)證】用于治療癲癇、躁狂癥、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)源性尿崩癥等。

　　【注意事項】心臟病、肝臟疾病、腎臟疾病有血液系統(tǒng)不良反應(yīng)史者。

　　丙戊酸鈉

　　【適應(yīng)證】用于各種類型的癲癇。

　　【注意事項】

　　(1)本品可由乳汁分泌，哺乳婦女慎用。

　　(2)3 歲以下兒童使用本品發(fā)生肝功能損害的危險較大。

　　苯妥英鈉

　　【適應(yīng)證】用于治療強直陣攣性發(fā)作(精神運動性發(fā)作、顳葉癲癇);本品也適用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常。

　　【注意事項】

　　(1)哺乳期婦女于用藥期間應(yīng)停止哺乳。

　　(2)老年患者慢性低蛋白血癥的發(fā)生率較高，治療上合并用藥又較多，藥物彼此間相互作用復(fù)雜，所以老年患者應(yīng)用苯妥英鈉時須慎重，用量應(yīng)偏低。老年人較易嗜睡，最好在睡前服用。

　　苯巴比妥

　　PhenObarbjtaI

　　【適應(yīng)證】用于治療焦慮、失眠、癲癇及運動障礙。

　　【注意事項】

　　新生兒服用本品可發(fā)生低凝血酶原血癥及出血，維生素 K 對此有治療或預(yù)防作用。

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