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葉酸類抗代謝
葉酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代謝物,也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子,臨床用作抗貧血藥。但葉酸缺乏時(shí),白細(xì)胞減少,因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。
甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎,對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。
甲氨蝶呤在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定,酰氨基會(huì)水解,生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽,系葉酸在體內(nèi)的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑,阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,當(dāng)使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時(shí),可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng),與甲氨蝶呤合用可降低毒性,不降低腫瘤活性。此外,亞葉酸鈣還是抗貧血藥,可用于巨幼紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥,并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血,促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化、成熟和釋放。
雷替曲塞(Raltitrexed)為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑,該藥通過細(xì)胞膜外還原型葉酸載體系統(tǒng)將本品主動(dòng)攝入細(xì)胞內(nèi),而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性,并能在細(xì)胞內(nèi)潴留,長時(shí)間發(fā)揮作用。它對結(jié)腸、直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直腸、結(jié)腸癌的一線治療。
培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥物,通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。
培美曲塞臨床上主要用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。
喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系、理化性質(zhì)和代謝特點(diǎn)
1.喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系
根據(jù)大量的有關(guān)資料研究,將喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下:
(2)B環(huán)可作較大改變,可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、毗啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧啶環(huán)(X=N,Y=N)等。
(3)1位N上的取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大。
(4)2位引入取代基,其活性減弱或消失;2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星),藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善,但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。
(5)5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng),其他基團(tuán)取代時(shí),活性減少。
(6)6位引入氟原子使藥物與細(xì)菌DNA回旋酶的結(jié)合力增大2~17倍,同時(shí)由于氟原子的親脂性,藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透能力也增加了1~70倍,結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。
(7)7位取代可增強(qiáng)抗菌活性。
(8)喹啉酮酸中,8位取代基以F為好,其口服吸收良好,體內(nèi)活性更強(qiáng);若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時(shí),光毒性減少。
2.喹諾酮類抗菌藥的理化性質(zhì)
(1)喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3,4位分別為羧基和酮羰基,極易和金屬離子形成螯合物。
(2)喹諾酮類藥物在室溫下相對穩(wěn)定,但光照可分解,分解產(chǎn)物具有毒性,是該類藥物產(chǎn)生光毒性的主要原因。
(3)喹諾酮類藥物7位的含氮雜環(huán)在酸性條件下,水溶液光照可發(fā)生分解反應(yīng)。
3.喹諾酮類抗菌藥的代謝特點(diǎn)
喹諾酮類藥物口服吸收迅速,在體內(nèi)分布較廣,多數(shù)藥物在尿中能保持高于對病原微生物的最小抑制濃度,大多數(shù)喹諾酮類藥物的代謝物為3位羧基與葡糖醛酸的結(jié)合物,其次的代謝反應(yīng)發(fā)生在哌嗪環(huán)上。
4.喹諾酮類藥物的毒性
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